抗肿瘤生物类似药全程化药学服务指引（版）

　抗肿瘤生物类似药全程化药学服务指引（0 2020 年版）

　（广东省药学会 2020 年 11 月 17 日发布）

　内容提纲：

　一、抗肿瘤生物类似药临床研发特点 二、抗肿瘤生物类似药临床合理使用 1、抗肿瘤生物类似药临床适应症 （1）利妥昔单抗 （2）贝伐珠单抗 （3）曲妥珠单抗 2、抗肿瘤生物类似药用法用量 3、抗肿瘤生物类似药配置与输注 （1）抗肿瘤生物类似药配置要点 （2）抗肿瘤生物类似药安全输注 4、抗肿瘤生物类似药特殊人群使用 三、抗肿瘤生物类似药不良反应综合管理 1、抗肿瘤生物类似药不良反应谱、处理原则及高危人群预防措施 2、抗肿瘤生物类似药相关不良反应监测和药学随访要点 3、警惕抗肿瘤生物类似药相关免疫原性 四、抗肿瘤生物类似药医护患宣教要点 1、抗肿瘤生物类似药医护宣教要点 2、抗肿瘤生物类似药患者宣教要点

　引言：

　随着生物医药技术的不断发展，生物药在临床上越来越多的被用于肿瘤、免疫、感染等疾病的治疗，并显示出不可替代的作用。由于生物药的研发难度大、周期长、成本高，且难以像小分子化学药一样易于仿制并得到结构完全相同和均一的活性物质，故生物药价格居高不下。为了更好推动生物类似药的研发，2015 年 3 月原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》 [1] 。生物类似药是一种在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，其上市可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低价格，减少医疗费用总体支出。

　截至 2020 年 8 月，已有 6 款生物类似药被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，另有多个生物类似药处于Ⅲ临床试验阶段甚至新药上市许可申请（NDA）阶段，预计将在 5 年内陆续上市。鉴于生物类似药的研发过程有别于生物原研药，且国内上市时间较短，对于此类药物的安全使用和用药监护尚缺乏较为系统、全面的药学指引，广东省药学会（以下简称“本会”）组织有关临床药学和医学专家，以抗肿瘤生物类似药为代表，主要从药物临床合理使用与不良反应综合管理两个方面进行阐述并撰写全程化药学服务指引，以期为该类药物的安全合理使用提供依据，也为药师对该类药物进行处方和医嘱审核提供参考。

　一、抗肿瘤生物类似药临床研发特点 目前国内已上市抗肿瘤生物类似药均为单抗生物类似药。单抗生物类似药由于制备工艺采用体外细胞异源表达，分子结构上存在多种翻译后修饰形式，具有显著的“非均一性”特点，研发难度较大。为了更好地推动单抗生物类似药的研发，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在已发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》 [1] 基础上，陆续发布了《利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》 [2] 和《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》 [3] 等规范，以探讨单品种单抗生物类似药的临床研究策略和临床试验设计等问题。单抗生物类似药的研发总体思路是以比对试验为基础，采用逐步递进的策略，分阶段开展药学、药理毒理和临床比对试验，以证明单抗候选药在质量、安全性和有效性方面与原研药不存在临床意义上的差异。

　然而，由于单抗生物类似药与原研药在物质结构和功能等方面不可能达到完全的精确复制，选择不同的对照药以及上市后原研药与生物类似药各自的工艺优化，都可能导致优化前后的原研药之间或生物类似药之间、生物类似药与原研药之间、不同生物类似药之间相似性的逐渐漂移，当偏移超出一定范围时，可能在临床应用上会带来一定风险和不利影响。此外，生物类似药上市前的临床数据有限，某些潜在的罕见或严重的安全问题无法完全暴露出来。不同适应症人群免疫原性应答的

　差异，可能给生物类似药适应症外推患者带来用药安全隐患。因此，亟需建立抗肿瘤生物类似药全程化药学服务指引，为保障患者用药有效性和安全性提供有益参考。

　二、抗肿瘤生物类似药临床合理使用 目前，国内已批准上市的抗肿瘤生物类似药有 4 款，分别是利妥昔单抗（商品名：汉利康®）、贝伐珠单抗（商品名：安可达®、达攸同®）和曲妥珠单抗（商品名：汉曲优®），均属于单抗生物类似药。作为大分子蛋白类药物，单抗生物类似药依靠体外细胞异源表达的方法制备，结构上具有多种翻译后修饰形式，异质性强，变异度大。与小分子化学结构药物相比，单抗生物类似药的稳定性更容易受到环境温度、光照、震动等多种外界因素影响，且生物药本身能够引发人体免疫反应，进而可能影响其疗效及安全性。因此医疗机构在对该类药物进行医嘱审核以及药物在使用过程中，应关注适应症、用法用量、配置输注、不良反应监测、不良反应处理和医师/护士/患者教育等环节，各环节均必须实行严格规范的管理，以确保安全、合理、经济和适宜地使用该类药物。

　1 、抗肿瘤生物类似药临床适应症 （ （1 ）利妥昔单抗 利妥昔单抗由美国基因泰克公司原研，1997 年获美国食品及药物管理局（FDA）批准上市（商品名：RITUXAN®）。利妥昔单抗国外应用范围较广，目前已批准该药用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、多血管性肉芽肿和显微镜性多发性血管炎的治疗 [4] 。2000 年利妥昔单抗获原 CFDA 批准上市（商品名：美罗华®），获批适应症为 [5] ：（1）先前未经治疗的 CD20 阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，应与化疗联合使用；（2）初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分环节后的单药维持治疗；（3）复发或耐药的滤泡性淋巴瘤；（4）CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤应与标准 CHOP 化疗（环磷 酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗；（5）与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

　利妥昔单抗（商品名：汉利康®）由上海复宏汉霖生物制药有限公司研发，2019 年 2 月获NMPA 批准上市，批准的适应症 [6] ：（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类 B、C和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗；（2）先前未经治疗的 CD20 阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；（3）CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤应与标准CHOP 化疗（环磷 酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

　国内已上市利妥昔单抗（商品名：美罗华®、汉利康®）在 NMPA 获批适应症情况详见表 1。

　表 表 1 利妥昔单抗获 获 NMPA 批准的适应症 涉及瘤种 适应症 美罗华® 汉利康®

　非霍奇金淋巴瘤 先前未经治疗的 CD20 阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者,应与化疗联合使用。

　√ √ 初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。

　√ / 复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。

　√ √ CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤应与标准 CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

　√ √ 慢性淋巴细胞白血病 病 与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者。

　√ / （ （2 ）贝伐珠单抗 贝伐珠单抗由美国基因泰克公司原研，2004 年获 FDA 批准上市（商品名：AVASTIN®）。贝伐珠单抗国外应用范围较广，目前已批准该药用于晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症 [7] 。贝伐珠单抗 2010 年获原 CFDA 批准上市（商品名：安维汀®），批准的适应症为 [8] ：（1）联合以氟嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗；（2）联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　首个贝伐珠单抗生物类似药（商品名：安可达®）由齐鲁制药有限公司研发，2019 年 12 月获NMPA 批准上市，批准的适应症 [9] ：（1）联合以氟嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗；（2）联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　第二个贝伐珠单抗生物类似药（商品名：达攸同®）由信达生物制药(苏州)有限公司研发，2020年 6 月获 NMPA 批准上市，批准的适应症 [10] 与安可达®一致。

　国内已上市贝伐珠单抗（商品名：安维汀®、安可达®、达攸同®）在 NMPA 获批适应症情况详见表 2。

　表 表 2 贝伐珠单抗获 获 NMPA 批准的适应症 涉及瘤种 适应症 安维汀® 安可达® 达攸同® 结直肠癌 联合以氟嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

　√ √ √ 肺癌 联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　√ √ √

　（ （3 ）曲妥珠单抗 曲妥珠单抗由美国罗氏公司原研，1998 年获 FDA 批准上市（商品名：Herceptin®）。曲妥珠单抗国外应用范围较广，目前已批准该药用于 HER2 阳性的乳腺癌、HER2 阳性的转移性胃或胃食管交界处腺癌 [11] 。曲妥珠单抗 2002 年获原 CFDA 批准上市（商品名：赫赛汀®），批准的适应症为 [12] ：（1）HER2 阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者；（2）HER2 阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗；多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗；与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗；与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm 的乳腺癌；（3）HER2 阳性的转移性胃癌：联合卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　曲妥珠单抗生物类似药（商品名：汉曲优®）由上海复宏汉霖生物制药有限公司研发，2020 年8 月获 NMPA 批准上市，批准的适应症 [13] ：（1）HER2 阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者；（2）HER2 阳性的早期乳腺癌：接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗；多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗；与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗；与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm 的乳腺癌；（3）HER2 阳性的转移性胃癌：联合卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　国内已上市曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀®、汉曲优®）在 NMPA 获批适应症情况详见表 3。

　表 表 3 曲妥珠单抗获 获 NMPA 批准的适应症 涉及瘤种 适应症 赫赛汀® 汉曲优® HER2 阳性 的 转移性乳腺癌 作为单一药物治疗已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 √ √ 与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 √ / HER2 阳性的早期乳腺癌 接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的单药辅助治疗 √ √ 多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯本品与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗 √ √ 与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗 √ √

　与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm 的乳腺癌 √ √ HER2 阳性的转移性胃癌 联合卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的 HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者 √ /√ 2、 、 抗肿瘤生物类似药用法用量 各种国内上市的抗肿瘤生物类似药主要按体重或体表面积给药，具体详见表 4、表 5 和表 6。

　表 表 4 不同利妥昔单抗国内用法用量 涉及瘤种 用法用量 美罗华® 汉利康® 滤泡性非霍奇金 淋巴瘤 初始治疗  单药化疗：推荐剂量为 375 mg/m 2 ，静脉给入，每周一次，22 天的疗程内共给药 4次。

　 联合化疗：每疗程 375 mg/m 2 ，使用 8 个疗程。

　√ √ 维持治疗：

　 初治患者经美罗华联合化疗达完全或部分缓解后，可接受美罗华静脉输注单药维持治疗，推荐剂量为 375mg/m 2 ，每 8 周治疗一次，共输注 12 次。

　√ / 复发后的再治疗：

　 首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m 2 ，静脉滴注 4 周，每周一次。

　√ √ CD20 阳性弥漫大 B 细 细胞性非霍奇金淋巴瘤 与 CHOP 化疗联合使用，推荐剂量为375mg/m 2 ，每个化疗周期的第一天使用。

　√ √ 慢性淋巴细胞白血病 第一周期：375 mg/m 2

　第二到第六周期:500mg/m 2

　√ / 表 表 5 不同贝伐珠单抗国内用法用量 涉及瘤种 用法用量 安维汀® 安可达® 达攸同® 转移性结直肠癌 联合化疗方案时，静脉输注的推荐剂量为 5mg/kg 体重，每两周给药一次，或 7.5mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

　√ √ √

　晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg 体重，每 3 周给药一次。

　√ √ √ 表 表 6 不同曲妥珠单抗国内用法用量 涉及瘤种 用法用量 赫赛汀® 汉曲优® 早期和转移性乳腺癌 每周给药方案  初始负荷剂量：建议初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注 90 分钟以上。

　 维持剂量：建议本品每周用量为 2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好，则后续输注可改为 30 分钟。

　√ √ 3 周给药方案：

　 初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。且重复 6mg/kg 每三周给药一次时输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。

　√ √ 转移性胃癌 3 周给药方案：

　 初始负荷剂量为 8mg/kg，随后 6mg/kg 每三周给药一次。首次输注时间约为 90 分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为 30 分钟。维持治疗直至疾病进展。

　√ √ 3、 、 抗肿瘤生物类似药配置与输注 各种国内上市的抗肿瘤生物类似药均不含防腐剂，原则上应现用现配，规范配置包括以下具体步骤：

　（ （1 ）抗肿瘤生物类似药配置要点 表 表 7 不同抗肿瘤 原研药与生物 类似药配置 要点 通用名 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗 商品名 美罗华® 汉利康® 安维汀® 安可达® 达攸同® 赫赛汀® 汉曲优® 规格 100mg:10mL 500mg:50mL 100mg:4mL 400mg:16mL 100mg:4mL 100mg:4mL 440mg:20mL 150mg

　辅料 枸橼酸钠，聚山梨醇酯 80，氯化钠和注射用水 枸橼酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、盐酸（37%）和注射用水 α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯 20 和无菌注射用水 蔗糖，聚山梨酯20，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠和无菌注射用水 醋酸钠、山梨醇、聚山梨酯 80、冰醋酸、注射用水 L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-海藻糖二水合物，聚山梨醇酯 20 L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α,α-海藻糖二水合物、聚山梨酯 20 配置前 目测 澄清至乳光，无色至淡黄色液体 无色或淡黄色澄明液体 澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体 澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体 澄明至微乳光、无色至微黄色液体 白色至淡黄色块状疏松体，溶解后为无色至淡黄色，澄清至微乳光溶液 白色至淡黄色块状疏松体，溶解后为无色至 淡黄色，澄清至微乳光溶液 溶媒 0.9% NS 5% GS 0.9% NS 0.9% NS 步骤 抽取所需剂量药液，置于含适宜溶媒的输液袋中，轻柔的颠倒注射袋，使溶液混合，避免产生泡沫 抽取所需剂量药液， 用 0.9% NS 稀释到需要的给药体积 将 20ml 同时配送的稀释液或无菌注射用水缓慢注入药瓶中，轻轻旋动药瓶以帮助复溶，不得震荡，静置 5 分钟；抽取所需剂量药液，加入到 250ml 0.9% NS中，输液袋轻轻翻转混匀，防止气将 7.2ml 无菌注射用水缓慢注入药瓶中，轻轻旋动药瓶以帮助复溶，不得震荡，静置 5 分钟；抽取所需剂量药液，加入到250ml 0.9% NS 中，输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生

　泡产生 终浓度 1mg/mL 1.4-16.5mg/ml - 配置后 存放 室温：≤12h 2℃~8℃：≤24h 2℃~8℃：≤24h

　2℃~8℃：≤24h 室温：≤24h 2℃~8℃：≤7d 注意：①除使用配套稀释液稀释的赫赛汀®，其余药液均不含抗微生物防腐剂，必须检查无菌技术；②原液与稀释液均不得冷冻；③无菌操作下配置后溶液存放时间：包括贮存在输液袋内以及药物输注过程的持续时间；④抽取药液后均未提及需要洗瓶；⑤配置完毕剩余的药液应连同原包装瓶一起，作为医疗废弃物统一集中处理；⑥尽量避免药品在环境中的释放，不得将药品丢弃于废水或生活垃圾中；⑦应根据各医疗机构制定的相关规定处置任何未使用的药品、废液或其他废弃物。

　（ （2 ）抗肿瘤生物类似药安全输注 各种国内上市的抗肿瘤生物类似药输注过程中应注意以下几点：

　①应在具有完备复苏设备的病区内进行； ②用药前以 0.9%NS 注射液建立有效静脉通道；

　③用药期间需有家属陪护； ④选择合适的输液器和调节合适的滴注速度，嘱咐患者及家属不可自行调整滴速； ⑤护士全程定期巡视，检查输液管路和患者情况； ⑥若出现输液反应/超敏反应，应按照输液反应/超敏反应处理流程； ⑦输注结束后用 0.9%NS 冲管。

　表 表 8 不同 抗肿瘤原研药与生物类似药输注要点 通用名 利妥昔单抗 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗 商品名 美罗华® 汉利康® 安维汀® 安可达® 达攸同® 赫赛汀® 汉曲优® 输注前目测 如有微粒或变色，应丢弃药液 如有微粒或变色，应丢弃药液 如有颗粒产生或变色，应丢弃药液 输注前预处理 解热镇痛药、抗组胺药和糖皮质激素 / / 输注途径 静脉滴注 静脉滴注 静脉滴注 输注 速度/时间 初次输注：

　起始 50mg/h，如无不适，可每 30min 增加初次输注：

　至少 90min 初次输注：

　至少 90min

　50mg/h，直至最大速度400mg/h 再次输注：

　起始 100mg/h，如无不适，可每 30min 增加100mg/h，直至最大速度 400mg/h 第二次输注：

　至少 60min（第一次输注无不适）

　后续输注：

　至少 30min（第二次输注无不适）

　后续输注：

　至少 30min（第一次输注无不适）

　输注后冲管 0.9%NS 0.9%NS 0.9%NS 输注期间监护要点 输液反应 输液反应 输液反应 超敏反应/速发过敏性反应 超敏反应/速发过敏性反应 超敏反应/速发过敏性反应 细胞因子释放综合征 / / 肿瘤溶解综合征 / / 注意：①不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药；②请勿使用同一输液管与其他药物同时给药；③输液器的要求：无菌、无热源、低蛋白结合；④输液器应定期清点、先进先用；⑤单次使用后剩余的药物必须丢弃。

　4、 、 抗肿瘤生物类似药 特殊人群使用 各种国内上市的抗肿瘤生物类似药属于生物制品，均存在潜在的免疫原性，可能形成免疫复合物进而影响其疗效及安全性。由于上市前临床数据有限，抗肿瘤生物类似药某些潜在的罕见或严重的安全问题无法完全暴露出来。鉴于免疫原性应答的差异，特殊人群使用抗肿瘤生物类似药前应权衡利弊并谨慎选择，具体详见表 9。

　表 表 9 抗肿瘤生物类似药 特殊人群使用推荐 特殊人群 推荐情况 儿童 利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗：18 岁以下儿童的安全性和疗效尚未确立；曲妥珠单抗（赫赛汀®）使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

　老人 利妥昔单抗、贝伐珠单抗：≥65 岁患者谨慎用药，无需剂量调整 曲妥珠单抗：不能判断老年患者的毒性、有效性不同于年轻患者（≤65 岁）

　肾功能不全 利妥昔单抗：说明书未提及 贝伐珠单抗：肾功能不全患者中的安全性和有效性尚未确立 曲妥珠单抗：肾功能不全对曲妥珠单抗的处置无影响 肝功能不全 利妥昔单抗、曲妥珠单抗：说明书未提及 贝伐珠单抗：肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未确立 妊娠期 利妥昔单抗：妊娠期间不推荐使用，育龄妇女治疗期间及末次给药后至少 12 个月，必须采取有效的避孕措施

　贝伐珠单抗：妊娠期间不推荐使用，育龄妇女治疗期间及末次给药后至少 6 个月，必须采取有效的避孕措施 曲妥珠单抗：妊娠期间孕妇应避免使用曲妥珠单抗，只有在对母体的潜在获益远大于对胎儿的潜在危险时才可使用曲妥珠单抗治疗。育龄妇女治疗期间末次给药后至少 7 个月，必须采取有效的避孕措施 哺乳期 利妥昔单抗、贝伐珠单抗：哺乳期妇女治疗期间及末次给药后至少 6 个月，停止哺乳 曲妥珠单抗：应根据 7 个月洗脱期和对母体的重要性两方面决定是否停止哺乳或停止曲妥珠单抗治疗 HBV 携带者 利妥昔单抗：处于活动性乙肝的患者不应使用 贝伐珠单抗、曲妥珠单抗：说明书未提及 感染者 利妥昔单抗：处于严重活动性感染的患者不应使用 贝伐珠单抗、曲妥珠单抗：说明书未提及 免疫应答严重损害者 利妥昔单抗：免疫应答严重损害的患者不应使用 贝伐珠单抗、曲妥珠单抗：说明书未提及 心血管疾病患者 利妥昔单抗：严重心衰（NYHA 分类 IV）患者不应使用 贝伐珠单抗：有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）谨慎用药 曲妥珠单抗：心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。

　三、抗肿瘤生物类似药 不良反应综合管理 抗肿瘤生物类似药与其他抗肿瘤药物一样，在表现出明确疗效的同时，也会伴随出现各种各样与其作用机制相关的独特的不良反应。如利妥昔单抗特异性作用于 CD20 阳性的 B 淋巴细胞，可能诱发 B 淋巴细胞耗竭，造成患者严重感染和进行性多病灶脑白质病；贝伐珠单抗作为血管生成抑制剂，可能诱发伤口愈合并发症和动脉血栓栓塞事件；曲妥珠单抗特异性作用于 HER2 细胞外部位，可能诱发心肌细胞损伤进而导致心功能不全事件等。此外，抗肿瘤生物类似药属于生物制品，本身能够引发人体免疫反应。在某些情况下，免疫反应可能很严重，导致过敏性反应、输液反应、过敏性休克、细胞因子释放综合征等，甚至可能危及生命。因此，药师应重视不良反应谱、特殊不良反应处理原则、高危人群预防措施和不良反应全程监测在内的抗肿瘤生物类似药相关不良反应的综合管理，具体包括以下 3 个方面。

　（1）掌握抗肿瘤生物类似药相关不良反应谱、特殊不良反应处理原则及高危人群预防措施； （2）全程化评估与密切监测抗肿瘤生物类似药相关不良反应，包括治疗前、治疗中和治疗后三个环节：

　治疗前：必须对患者进行药物不良反应易感性的评估，包括：疾病史和家族史、一般状况、自

　身免疫性疾病、基线实验室检查和影像学检查（大多数情况下为胸、腹、盆腔 CT 和头颅 MRI），以及既往治疗的后遗不良反应症状； 治疗中：应密切监测，对新出现的症状及时进行评估；治疗中发生的不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或药物不良反应。治疗期间出现的不良事件还应注意与其它药物联合治疗产生的副作用或与疾病本身的症状进行鉴别； 治疗后：疾病稳定时，仍要考虑药物不良反应； （3）警惕抗肿瘤生物类似药相关免疫原性，识别不同人群免疫原性风险。

　1. 抗肿瘤生物类似药不良反应 谱、处理原则及高危人群预防措施 （ （1 ）利妥昔单抗 表 10 的不良反应来自于多个利妥昔单抗单药的临床试验。

　表 表 10 利妥昔单抗单药治疗不良反应概况 器官系统分类 临床症状 感染 细菌感染、病毒感染、败血症、肺炎、发热性感染、带状疱疹、呼吸道感染、霉菌感染、病因未明的感染 血液和淋巴系统异常 中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、凝血异常、一过性再生障碍性贫血、溶血性贫血、淋巴结病 免疫系统异常 血管性水肿、超敏反应 代谢紊乱和营养不良 高血糖、体重减轻、外周性水肿、面部水肿、LDH 升高、低钙血症 精神异常 抑郁症、神经过敏 神经系统异常 感觉异常、感觉迟钝、精神激动、失眠、血管舒张、头晕、焦虑、味觉障碍 眼部异常 异常流泪、结膜炎 耳部及迷路异常 耳鸣、耳痛 心脏疾病 心肌梗死、心律失常、房颤、心动过速、心脏疾患、左室衰竭、室上性心动过速、室性心动过速、心绞痛、心肌缺血、心动过缓 血管紊乱 高血压、体位性低血压、低血压 呼吸系统、胸廓和纵膈异常 支气管痉挛、呼吸系统疾病、胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎、哮喘、梗阻性细支气管炎 、肺部异常、低氧血症 胃肠道异常 恶心、呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、口腔炎、便秘、消化不良、食欲不振、咽喉刺激、腹部膨隆 皮肤和皮下组织异常 皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、脱发症、多汗、盗汗 肌肉骨骼系统、结缔组织和骨骼异常 肌张力过强、肌肉痛、关节痛、背痛、颈部痛、疼痛感 全身性疾病和给药部位异常 发热、寒战、虚弱、头痛、肿瘤疼痛、颜面潮红、不适感、寒症、输注部位疼痛

　实验室检查结果 IgG 水平降低 综合多项临床试验，利妥昔单抗最常见的不良反应为输注相关反应，需特殊关注的不良反应包括超敏反应/速发过敏性反应、乙型肝炎病毒再激活、严重皮肤粘膜反应、肿瘤溶解综合征、心血管事件、进行性多灶性白质脑病等。

　①输注相关反应：超过 50%患者出现输注相关反应的体征和症状，表现为：低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红合并病变部位疼痛等，主要在首次输注时发生。

　②超敏反应/速发过敏性反应：典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生，一旦发生超敏反应，应当立即停止输注利妥昔单抗，给予肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素治疗。

　③乙型肝炎病毒再激活：在接受利妥昔单抗治疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括爆发性肝炎，有些情况是致死的。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者进行乙肝病毒的筛查，不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗进行治疗。

　④活动性感染：利妥昔单抗可导致 70%－80%的患者 B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。利妥昔单抗单药治疗非霍奇金淋巴瘤的 356 例临床试验患者中，30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件（3/4 级），包括脓毒症。若发生活动性感染，应暂停利妥昔单抗，给予抗感染治疗，等感染完全缓解以后，可以恢复用药。

　⑤严重皮肤黏膜反应：利妥昔单抗用药过程中，严重皮肤粘膜反应如中毒性表皮坏死松解症和史蒂文斯-约翰逊综合症，某些致命的结果有报道。若出现疑似与利妥昔单抗有关的此类事件发生，应永久停用利妥昔单抗。

　⑥肿瘤溶解综合征（TLS）：利妥昔单抗可以介导良性和恶性 CD20 阳性细胞发生快速溶解，造成高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH 水平升高。具有高肿瘤负荷（病灶>10cm）或外周血恶性细胞数目高（>25×10 9 /L）的患者发生 TLS 风险较高，用药前需预防 TLS 并在用药期间进行密切的和适当的实验室监测。

　⑦心血管事件：因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前 12 小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经

　发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。

　⑧进行性多灶性白质脑病：使用化疗药物联合利妥昔单抗治疗的患者可能发生进行性多灶性白质脑病，该病通常会导致死亡或严重的神经功能缺陷。

　利妥昔单抗特殊不良反应的处理与高危人群预防措施详见表 11。

　表 表 11 利妥昔单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施 临床症状 处理原则 高危因素及预防措施 输液反应 轻/中度 暂停用药，给予苯海拉明和对乙酰氨基酚治疗；当症状完全缓解以后，可以减慢 50%的速度重新开始输注。

　具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，首次输注时应考虑减慢输注速度，预防性静脉给予糖皮质激素可明显降低输液反应的发生率和严重性；或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。

　重度 暂停用药，给予苯海拉明和对乙酰氨基酚治疗，还可以给予支气管扩张剂或者静注生理盐水治疗。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

　超敏反应/速发过敏性反应 立刻停药，给予肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素治疗。

　既往输注蛋白质过敏或具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用利妥昔单抗时可能发生过敏或超敏反应。

　乙型肝炎病毒再激活 给予核苷(酸)类似物治疗，对于ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，可适当加用抗炎保肝药物，如甘草酸制剂、水飞蓟制剂及还原性谷胱甘肽等，有助于改善肝脏生化指标。

　治疗前对所有患者进行乙肝病毒的筛查，不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗。对于 HBsAg 阳性和 HBcAb 阳性的患者，应预防性使用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。

　活动性感染 暂停用药，给予抗感染治疗，等感染完全缓解以后，可以恢复用药。

　患有严重活动性感染的患者不得使用利妥昔单抗治疗。

　严重皮肤黏膜反应 若发生中毒性表皮坏死松解症或史蒂文斯-约翰逊综合症，应立刻给予补液、糖皮质激素、免疫球蛋白、营养、麻醉、皮肤护理和口唇护理等，需永久停用利妥昔单抗。

　患有自身免疫性疾病的患者发生该病的风险相对较高。

　细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征 立刻停药，给予发生细胞因子释放综合征患者抗组胺药、糖皮质激素及托珠单抗等治疗；给予发生肿瘤溶解综合征的患者充分水化、降低尿酸、碱化尿液、纠正电解质紊乱等，直到其症状完全缓解为止。

　具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高的患者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗应极其慎重，应考虑降低肿瘤负荷的预备治疗。这类患者在第 1 次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部 X 线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

　心血管事件 暂停用药，给予对症治疗，所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

　滴注利妥昔单抗前 12 小时以及滴注期间应该考虑停用抗高血压药。有心脏病史的患者（例如心绞痛、房扑和心房纤颤等心律失常或心衰）和/或使用有心脏毒性化疗药物的患者在利妥昔单抗滴注过程中应减慢滴速，并严密监护。

　进行性多灶性白质脑病 立刻停药，无特效治疗药物，可尝试给予白介素 2、白介素 7、5HT2AR 拮抗剂。

　进行性多灶性白质脑病较为罕见，患有自身免疫性疾病的患者发生该病的风险相对较高。

　（ （2）

　）

　贝伐珠 单抗 表 12 的不良反应来自于多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。

　表 表 12 贝伐珠单抗常见的不良反应概况 器官系统分类 临床症状 感染与侵染类疾病 脓毒病、脓肿、蜂窝组织炎感染 血液和淋巴系统疾病 发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、淋巴细胞减少症 代谢与营养障碍 脱水、低钠血症、食欲减退、低镁血症 神经系统疾病 外周感觉神经病变、脑血管意外、昏厥、嗜睡、头痛、味觉障碍、构音困难 眼器官疾病 眼睛疾病、眼泪增多 心脏疾病 充血性心力衰竭、室上性心动过速 血管疾病 高血压、血栓栓塞（动脉）、深静脉血栓、出血 呼吸系统、胸部和纵膈疾病 肺栓塞、呼吸困难、缺氧、鼻出血、鼻炎、咳嗽

　胃肠道疾病 腹泻、恶心、呕吐、腹痛、肠穿孔、肠梗阻、肠阻塞、直肠-阴道瘘、口腔炎、肛部痛、便秘、直肠出血 内分泌疾病 卵巢衰竭 皮肤与皮下组织疾病 手足综合征、剥脱性皮炎、干皮病、皮肤脱色 骨骼肌肉、结缔组织和骨骼疾病 肌无力、肌痛、关节痛、背痛、关节炎 肾脏与泌尿系统疾病 蛋白尿、尿路感染 全身性疾病及给药部位各种反应 乏力、疲乏、疼痛、困倦、黏膜炎症、发热 生殖系统及乳腺疾病 盆腔疼痛 检查 体重减轻 综合多项临床试验，贝伐珠单抗需特殊关注的不良反应包括胃肠道穿孔和瘘、出血、高血压、蛋白尿、血栓栓塞等。

　①胃肠道穿孔和瘘：在接受贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于1%，而在结直肠癌患者中最高达 2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。严重致死性肠道穿孔的患者数占所有贝伐珠单抗治疗患者的 0.2% ~ 1%。瘘可发生在贝伐珠单抗治疗过程中的不同时间，治疗后一周到超过一年，大多数发生在治疗的前 6 个月。

　②出血：接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5 级出血事件的总发生率为 0.4% ~ 6.9%。与肿瘤相关的出血：在非鳞非小细胞肺癌患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗时，各级出血不良事件的发生率为 9%，其中 3-5 级出血不良事件的发生率为 2.3%。重症或大量的肺出血/咯血可以突然发生，而且三分之二的严重肺出血是致死性的。黏膜与皮肤的出血：发生率达 50%，最常见的为 1 级鼻出血，持续少于5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，无需调整贝伐珠单抗治疗方案。

　③高血压：接受贝伐珠单抗治疗的患者各级高血压发生率为 42.1%，其中 3-4 级高血压的总发生率在 0.4% ~ 17.9%之间，4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%。通常情况下，通过口服降压药物就可以对高血压进行充分的控制，鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。极少数病例报告发生高血压脑病，其中某些人出现致死性结局。

　④蛋白尿：接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在 0.7% ~ 38%之间，蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征，其中 3 级蛋白尿的发生率为 8.1%，4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为 1.4%。

　⑤血栓栓塞：动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作以及其它动脉血栓栓塞事件；静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8% ~ 17.3%，包括深静脉血栓和肺栓

　塞，其中 3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%。

　贝伐珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施详见表 13。

　表 表 13 贝伐珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施 临床症状 处理原则 高危因素及预防措施 出血 1) 少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等，不需要停用贝伐珠单抗；

　2) 2 级出血建议暂停贝伐珠单抗，积极止血后可以考虑继续使用贝伐珠单抗； 3) 3 级及以上出血，永久停用贝伐珠单抗。

　高危患者包括：伴有空洞或中央型鳞癌等高出血风险患者；凝血功能障碍的患者；有消化道溃疡史或曾经消化道出血的患者；长期大量使用抗凝药物的患者。在整个治疗期间，需对高危患者密切监测大便隐血、凝血指标、血压以及相关临床症状等。

　高血压 1）积极治疗高血压，按照高血压治疗原则处理，给予适当降压药，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂等； 2）若患者发生中度以上血压（＞160/100mmHg），应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复到＜150/100mmHg 方可恢复贝伐珠单抗治疗； 3）若患者高血压经治疗 1 个月仍未控制或发生高血压危象，需永久停用贝伐珠单抗。

　治疗前伴有高血压的患者，血压应稳定控制在 150/100mmHg 以下；对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等）需谨慎，如需使用建议请专科医生会诊后决定。用药期间需密切监测血压，停药后仍应规律性地监测血压。

　蛋白尿 1）尿蛋白 2+的患者，若 24 小时尿蛋白≥2g，暂停贝伐珠单抗治疗，并在下次治疗前检测 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白＜2g 才可继续用药，同时建议专科门诊就诊； 2）对于尿蛋白 2+及以上患者，若 24小时尿蛋白＞2g 持续时间超过 3 个月；或肾病综合征 24 小时尿蛋白水平＞3.5g 且经治疗后难以恢复的患者，需永久停用贝伐珠单抗。

　高危患者包括：具有高血压、肾病综合征病史的患者。对治疗前尿蛋白 2+及以上的患者，规律进行尿蛋白定量和定性检测，经治疗后降至 1 级可以使用，必要时请专科医生指导。所有患者用药期间密切监测尿蛋白定量和定性变化；用药期间出现蛋白尿的患者，在结束贝伐珠单抗治疗后仍应至少每 3 个月检测一次 24 小时尿蛋白，直至 24 小时尿蛋白＜1g。

　血栓栓塞 1）3 级及以下的静脉栓塞，在开始低分子肝素后可以继续贝伐珠单抗治高危患者包括：既往无血栓栓塞事件、但年龄大于 65 岁；既往发生过血栓栓塞事

　疗； 2）3 级及以上深静脉血栓，需暂停贝伐珠单抗，积极抗凝治疗。若抗凝疗效稳定，则在专科会诊后可考虑重新开始贝伐珠单抗治疗；如出现消化道出血、脑出血等，积极请专科医生会诊帮助治疗； 3）对于发生任何级别的动脉血栓事件；发生 4 级静脉血栓栓塞，经治疗疗效不佳；3 级及以下血栓事件但抗凝效果不佳，并再次栓塞的，需永久停用贝伐珠单抗。

　件、无论年龄是否大于 65 岁；近期有大手术史；有房颤史；血管支架植入史。每次治疗前需检测血 D2 聚体，随时观察动脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞相关症状，定期增强胸部 CT 复查。

　（ （3 ）曲妥珠单抗 表 14 的不良反应来自于多个曲妥珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。

　表 表 14 曲妥珠 单抗常见的不良反应概况 器官系统分类 临床症状 感染与侵染类疾病 鼻咽炎、感染、流感、咽炎、鼻窦炎、鼻炎、上呼吸道感染、尿道感染 血液和淋巴系统疾病 贫血、血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症 免疫系统疾病 超敏反应、速发过敏性反应休克 代谢与营养类疾病 体重下降、体重增加、食欲下降 精神病类 失眠、抑郁、焦虑 各类神经系统疾病 头晕、头痛、感觉异常、感觉减退、味觉障碍、张力亢进、周围神经病、嗜睡 眼器官疾病 多泪、结膜炎 耳与迷路类疾病 耳聋 心脏器官疾病 射血分数下降、室上性快速性心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、心悸、心包积液 血管与淋巴管类疾病 淋巴水肿、潮热、低血压、高血压、血管扩张 呼吸系统、胸部和纵膈疾病 呼吸困难、鼻衄、口咽疼痛、咳嗽、鼻漏、哮喘、肺病、胸腔积液、感染性肺炎、非感染性肺炎、哮鸣 胃肠系统疾病 腹泻、呕吐、恶心、腹痛、消化不良、便秘、口腔炎 肝胆系统疾病 肝细胞损伤、黄疸 皮肤与皮下组织疾病 红斑、皮疹、脱发、手足综合征、指甲病变、痤疮、皮炎、皮肤干燥、多汗症、斑丘疹、瘙痒、甲折断、荨麻疹

　骨骼肌肉、结缔组织和骨骼疾病 关节痛、肌痛、关节炎、背痛、骨痛、肌痉挛、颈痛、肢体疼痛 全身性疾病及给药部位各种反应 乏力、胸痛、寒战、疲劳、流感样疾病、输液相关反应、疼痛、发热、外周性水肿、粘膜炎、水肿、不适 各类损伤、中毒及手术并发症 指甲毒性 综合多项临床试验，曲妥珠单抗需特殊关注的不良反应包括心功能不全、输液相关反应/超敏反应、感染、血液学毒性、肺部反应等。

　①心功能不全：充血性心力衰竭（NYHA 分级 II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。接受曲妥珠单抗治疗患者中，观察到心功能不全的体征和症状，如呼吸困难、端坐呼吸、咳嗽增加、肺水肿、S3 奔马律或心室射血分数减少。在转移性乳腺癌临床试验中，与紫杉醇单药治疗组（1%-4%）相比，曲妥珠单抗+紫杉醇组发病率为 9%-12%，曲妥珠单抗单药治疗组发病率为 6%-9%。

　②输注相关反应：表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力，严重 IRR 包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。在所有曲妥珠单抗的临床试验中都监测到静脉输注曲妥珠单抗发生输注相关反应。转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组输注相关反应总体发生率为 49%-54%，重度输注相关反应（3 级及以上）发生率达 5%-7%，而对照药治疗组分别为 36%-58%和 5%-6%；早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合治疗组输注相关反应总体发生率为18%-54%，重度输注相关反应发生率达 0.5%-6%，而对照药治疗组则分别为 6%-50%和 0.3%-5%。

　③肺部反应：表现为支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征等。在乳腺癌辅助治疗患者中，曲妥珠单抗联合化疗组 NCI-CTC 2～5 级肺部反应的发生率为 14%，化疗组为 5%，NCI-CTC 3～5 级肺部反应和自发报道的 2 级呼吸困难发生率为 3.4%，化疗组为 1%。

　曲妥珠单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施详见表 15。

　表 表 15 曲妥珠 单抗特殊不良反应的处理原则与高危人群预防措施 临床症状 处理原则 高危因素及预防措施

　心功能不全 1）若左心室射血分数值（LVEF）相对基线下降 10 个百分点，并且下降至 50%以下，则应暂停使用曲 妥珠单抗，并在约 3 周内重复评估 LVEF。若 LVEF 无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的 CHF，则强烈建议终止曲妥珠单抗用药，除非认为患者的获益大于 风险。

　2）对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每 6-8 周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。

　3）若在曲妥珠单抗治疗期间发生了有症状的心力衰竭，则应使用心

　力衰竭（HF）的标准疗法进行治疗。标准治疗包括 ACEI 或 ARB和β受体阻滞剂。

　1）高危因素：多发生于接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类（多柔比星或表柔比星）化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者；心脏风险高（例如高血压、冠状动脉疾病、CHF、舒张功能不全、老年人）的患者慎用本品。

　2）预防措施：①给予首剂曲妥珠单抗之前，均应进行基线心脏评估，包括病史、体检、心电图（ECG）以及通过超声心动图或 MUGA（放射性心血管造影扫描）；②治疗期间每 3个月重复一次，终止治疗后每 6 个月重复一次，直至停止曲妥珠单抗给药治疗后 24 个月；③应尽可能避免在停用曲妥珠单抗后 7 个月内给予蒽环类抗生素类药物治疗。

　输 注 相 关 症 状 （IRR）

　1）输注期间应监测患者是否有输注相关反应的发生。如发生轻至中度输注相关反应应中断静脉输注，症状减轻后，可降低输注速率恢复给药。也可选择镇痛药或解热镇痛药如哌替啶或乙酰氨基酚，或抗组胺药如苯海拉明治疗输注相关反应。

　2）所有发生呼吸困难或临床明显低血压的患者，应中断输注，同时给予药物治疗，包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生重度和危及生命输注相关反应的患者应考虑永久停药。

　1）高危因素：由于晚期恶性肿瘤并发症或合并症导致静息状态下呼吸困难的患者，致命性输注反应的风险可能会更高，不建议这些患者接受曲妥珠单抗治疗。

　2）预防措施：在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素，一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了重度的反应。

　肺部反应 在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺部反应事件，这些事件偶尔会导致死亡，也可能是 高危因素：之前或合并使用紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗等可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治

　输注相关反应的部分表现或延迟表现。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、...