药物临床试验受试者招募的主要问题及伦理审查要点

张 雷，郝纯毅,李 洁

(1 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学伦理委员会,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142；
2 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科,北京 100142；
3 北京大学肿瘤医院肝胆胰外科,北京 100142)

药物临床试验需要招募适合的健康人或者临床患者(以下统称为“受试者”)验证新药的安全性和有效性，受试者招募是整个药物临床试验过程中非常重要和富有挑战的环节之一，有时候甚至直接影响试验的进度和最终结果[1]。受试者招募是受试者参加药物临床试验的开始，是对药物临床试验适合的、有兴趣的受试者进行募集的行为，募集时需要充分尊重受试者的隐私权，并且在受试者充分知情和同意的前提下进行。为保护受试者的合法权益，所有药物临床试验的受试者招募材料都需要经过医学伦理委员的审查和批准后方可公开使用，同时在招募过程中，招募材料的任何修改，也必须再次提交至医学伦理委员会审查[2]。本文主要探讨受试者招募的基本原则、招募过程中存在的主要问题和伦理审查的重点内容，为规范受试者招募和保护受试者权益提供科学参考和建议。

受试者招募的基本原则主要包括公平性原则、代表性原则和自愿性原则，招募的整个过程都应该遵循这三大原则。

1.1 公平性原则

药物临床试验受试者招募的公平性原则主要体现在试验受益公平享有与负担的共同承担。任何一位受试者都可以公平获得和享有试验产生的受益，包括个体临床症状改善等的直接受益和对所有患者都有利的间接受益。另外，受试者招募还需要让每一位受试者的负担不大于药物临床试验需要承担的平均负担，这对于个体受试者来说尤为重要，因为扩大任何一位受试者的试验负担都不符合受试者权益保护原则[3]。

1.2 代表性原则

代表性原则是药物临床试验受试者招募必须考虑的重要原则之一，任何药物临床试验都要求参加研究的受试者在性别、年龄、民族等方面能够有很好的代表性，以减少和避免对试验结果产生的各种偏倚影响，使结果能够更加真实反映实际情况并应用于所有目标人群[4]。因此，在受试者招募过程中，考虑所研究疾病的特点的同时，应选择最具有代表性的受试者作为研究对象，能够最大限度地代表目标人群。

1.3 自愿性原则

自愿性原则要求研究者充分告知研究的试验性质和试验风险、受试者充分理解试验目的、需要自身配合的注意事项、试验潜在的风险和获益的前提下，完全发自内心意愿选择参加药物临床试验[5]。要尽量避免申办者或者研究者有意对部分安全信息进行隐瞒、形成双方信息不对等的情况下，诱导受试者不是出于真正意义上的自愿选择参加临床试验。

受试者招募的主要形式包括招募广告、招募海报、招募传单、电话招募、电台招募、电视招募、患者介绍等传统方式，以及微信、微博、公众号、招募公司的招募网站等新的方式。招募材料是受试者参加药物临床试验之前了解试验信息的交流载体，主要内容要全面、言简意赅、通俗易懂，应包括药物临床试验的必要信息，不能包含夸大药物疗效或提供免费检查、高额补助等误导性和诱导性内容[6]。招募材料的主要内容通常包括但不限于以下内容：药物临床试验的名称、已经获得审批的部门和机构(通常为国家药品监督管理局和所在研究中心的医学伦理委员会)、试验的研究目的(应特别强调研究是区别于普通临床治疗的临床试验性质)、受试者的招募范围(入选标准和排除标准)、参加研究的时间、招募起止时间、受试者需要配合的注意事项、研究的联系人、联系方式和联系地址等。

3.1 受试者来源复杂、层次多样

药物临床试验招募的受试者来源复杂，层次多样，不同性别、不同年龄、不同职业、不同文化程度和收入水平的患者均符合试验方案要求。对于育龄期女性，需要特别注意对其说明处于怀孕期或在研究期间受孕，干预措施或治疗可能对胚胎或胎儿造成目前无法预知的风险[7]。对于年轻、文化程度高，或者有医学背景的受试者群体，比较容易理解试验目的和试验流程，其年龄、身体一般状况、依从性又比较理想，属于高质量受试者群体。对于文化程度相对较低、流动性强，或者理解能力相对较差的受试者，通常不能认真阅读和仔细理解试验目的、注意事项、试验风险等内容，存在依从性不佳，容易忽略试验风险的情况，关键时刻无法有效维护其自身权益[8]。

3.2 招募形式多样化产生的问题

受试者招募形式的多样化有利于更快速地招募到足够的受试者，但也会产生一系列问题，增加管理难度。传统的招募方式，例如招募广告、招募海报、招募传单等通常在医院、社区宣传栏的醒目位置张贴、发放、宣传，患者介绍的招募形式虽然可以避免研究团队对受试者的主观影响，但也在一定程度上限制了获取招募信息的人群范围，难以确保招募材料传达至最合适的潜在人群，影响了招募的入组速度和目标人群的代表性。随着网络信息技术与专业需求的发展，微信、微博、公众号、招募公司等新的招募途径应运而生，被越来越广泛地应用在受试者招募中，这些方式可以快速、便捷、专业地把试验招募信息传达给更多潜在人群，帮助他们了解药物临床试验，达到高效、高质的招募效果，但这类新的招募形式产生了一定问题[9]。新招募方式受试人群虽来源广泛，但流动性大，有些受试者参加试验的目的就是为了获取试验的现金补偿等，甚至会产生部分专门以获取试验经济利益为主要目的的中介团体与公司。此类受试者为了满足入选标准参加临床试验，刻意隐瞒年龄、疾病史、用药史、变态反应史等关键信息，有些受试者甚至同时参加一项以上的临床试验，这样不仅给受试者个人健康带来潜在安全隐患，还会影响试验结果，无法反映出试验药物的真实疗效。

3.3 知情同意书内容不完整、知情同意过程不够规范

知情同意书是受试者知情并同意自愿参加药物临床试验的证明文件，是受试者参与临床试验过程中维护自身权益的法律依据。受试者知情并同意，签署知情同意书的过程也是受试者招募过程中的重要环节。知情同意书应通俗易懂、易于被受试者理解，内容要完整，重点描述参加试验可能给受试者带来的各种潜在风险，受试者可能的获益，受试者可以获得的补偿和赔偿，申办者是否已经为试验购买了保险，受试者的个人隐私保护等[10]。目前部分药物临床试验的知情同意书存在内容不够完整、对试验风险的介绍不够明确和详尽，对受试者的补偿和赔偿不太合理等问题。受试者的知情同意过程应符合申办者和研究者完全告知，受试者充分理解并自愿选择是否参加试验的原则。然而部分药物临床试验的知情同意过程不够规范甚至流于形式，主要表现在：①研究者批量集中为受试者介绍试验并完成知情同意，知情同意介绍不够全面和具体，解释不够清楚；
②口头知情同意，研究者并没有让受试者仔细阅读知情同意书，受试者对试验风险和自身权益获知不足；
③研究者对试验药物的不良反应和试验存在的潜在风险轻描淡写、避重就轻，甚至故意隐瞒，双方知情同意内容理解不对等；
④研究者没有给受试者留下充足的考虑时间，导致受试者没有充分慎重考虑是否签署知情同意书参加试验；
⑤部分受试者因专业水平和其他各种原因，没有认真阅读并充分理解知情同意书的内容，对试验受益和风险理解不足，必要时无法有效保障自身权益。

受试者招募的伦理审查主要包括受试者选择的审查、招募材料的审查、招募方式的审查、知情同意过程的审查、弱势群体招募的审查等。

4.1 受试者选择的伦理审查

受试者选择主要审查是否符合公平性原则、代表性原则和自愿性原则。药物临床试验受试者招募要求试验受益公平享有与负担的共同承担，参加研究的受试者在性别、年龄、民族等方面能够很好地代表所对应群体的全人群，使试验结果真实反映实际情况并适用于所有目标人群，同时还要求研究者充分告知研究的试验性质和试验风险、受试者充分理解试验目的、需要自身配合的注意事项、试验潜在的风险和获益，完全出于内心意愿选择参加药物临床试验。

4.2 招募形式与招募材料的伦理审查

研究者/申办者需要将所有招募材料递交至伦理委员会审核，不同招募形式决定递交材料的不同，主要包括但不限于以下内容：招募广告、招募海报、招募传单等需要张贴的材料需要递交全套纸质版材料，电话招募需要递交纸质版材料，电台招募需要递交音频文件和纸质版材料，电视招募需要递交视频资料和纸质版材料，微信、微博、公众号、招募网站等需要递交电子版清单的全套打印件。同时，伦理委员会还应该审核招募形式是否存在侵犯受试者隐私的情况，是否能够准确覆盖目标人群。伦理委员会对招募材料的伦理审查，应根据不同招募形式，主要审查试验目的是否明确、信息是否全面、激励补偿是否合理、有无强迫用语、有无诱导性用语(专属医学服务团队、免费绿色通道、高额经济补助等)、材料内容与试验的研究方案和知情同意书是否一致[11]。同时，还要重点审查材料是否明确为试验性质，避免使用“新药”“新疗法”等误导受试者的用语以及对试验药物安全性和有效性的任何描述。

4.3 知情同意过程的伦理审查

知情同意过程的伦理审查主要审查知情同意书是否通俗易懂、内容是否完整、是否易于被受试者理解，受试者是否被告知研究的“试验”性质，是否被详细告知试验需要配合的各种注意事项和潜在风险，受试者的健康和权益受到影响时是否能够得到及时有效的治疗和合理赔偿，受试者的隐私是否得到尊重和保护，受试者是否享有在临床试验任何阶段都可以随时退出试验的权利且不会受到任何歧视和区别对待，整个知情同意过程是否充分尊重受试者的自主意愿，在其充分知情并且同意的情况下选择参加试验等[12]。

4.4 弱势群体受试者招募的伦理审查

弱势群体是相对或绝对没有能力保护自身利益的人群，一般包括儿童、孕产妇、晚期肿瘤患者、文盲等低文化水平者、贫困人群等弱势群体。参加受试者招募，伦理审查应当充分考虑此类人群的自身特点，在知情同意尤其是受试者权益及隐私保护等方面给予特殊的关注。儿童属于未成年人，参加受试者招募一般需要有成年法定监护人陪同参加，招募过程需要重点强调其权益保护，伦理审查招募过程时要特别关注试验选择儿童作为受试者是否必需和具有不可替代性，研究方案和知情同意书对儿童的风险是否最小、获益是否最大，是否兼顾了儿童的心理感受及隐私保护等[13-14]。对晚期肿瘤患者招募过程的伦理审查应重点关注受试者本身是否已经缺乏临床现有的有效疗法，身体一般状况是否能够耐受试验药物的各种不良反应和必需的检查，试验药物是否对其疾病进展有一定的帮助，风险相对于获益是否更小等[15]。对于低文化水平和贫困人群，伦理审查招募过程应重点关注他们对试验的风险和需要配合的注意事项是否已经充分理解并知情同意，以避免其权益保障受到影响，还应关注这类人群的流动性，是否受到包括免费药物、免费检查、经济补偿等诱惑参加临床试验而忽视了自身健康等权益的保护。对上述弱势群体的伦理审查应该从研究者/申办方递交材料时就重点关注，如果递交的材料中明确显示拟招募的受试者人群包括上述弱势群体，就要重点审核招募弱势群体作为受试者是否必需，不可替代；
同时，重点关注在研究方案和知情同意书等材料中是否有关于这部分人群的保护措施，以及保护措施是否合适。

能否快速、高效招募到符合试验需求、数量充足且具有代表性的受试者直接影响试验的进度和最终结果，整个招募过程应当引起研究者、申办者在内的各方人员的高度重视，认真准备合格的招募材料，合适的招募形式，制定详细、完善的招募流程，以保证高效和高质量地完成整个试验的受试者招募。医学伦理委员会应该充分发挥伦理审查和批准的重要职能，从科学性和伦理学角度，对受试者招募的整个过程进行认真审查，做好受试者健康和权益的保护工作，以促进药物临床试验的顺利开展。