消癥丸治疗乳腺增生的药物经济学评价

张雅宣 王 佳 张亚云 余金明*

乳腺增生又称乳腺结构不良，是临床女性常见病、多发病之一，据报道70%～80%女性有不同程度的乳腺增生，近年来育龄女性检出率已达15%～22.4%，乳腺普查中占比93.72%[1]，其发病率已占女性乳腺疾病的首位[2]。乳腺增生临床表现为反复发作的乳房胀痛、结节状态或肿块，部分患者合并乳头溢液等现象[3]。目前研究公认，内分泌功能紊乱是导致乳腺增生的主要原因[4]，然而确切的发病机制还不清楚，至今尚无特效药。国内通常采用中医药治疗乳腺增生，治疗周期较长，以2～3个月为一个疗程，因此寻求经济有效的药物治疗乳腺增生是临床研究的重点。消癥丸主要由柴胡、香附、大黄（酒炙）、青皮、川芎、莪术、土鳖虫、浙贝母、当归、白芍、王不留行11味药材组成[5]，具有舒肝行气、活血化痰、软坚散结的作用，主治气滞血瘀痰凝所致的乳腺增生。多项临床研究显示，消癥丸治疗乳腺增生疗效确切且安全性高[5-7]。为比较消癥丸治疗乳腺增生的经济性，了解单位疗效所需的成本以及增加疗效所需的花费，本研究对其进行药物经济学评价。

1.1 文献检索策略

以“消癥丸”为关键词在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库中进行文献检索，以“Xiaozheng Pills”为关键词在Cochrane Library、Medline、EMBASE、ISI Web of Science和BIOSIS Previews 等外文数据库中进行文献检索，检索时限为2000年1月至2021年7月，未设定语言、国别等限制。检索策略根据数据库特点进行相应调整，并辅以手工检索其他资源以获取文献。通过摘要阅读进行初步筛选，再阅读全文进行进一步精确筛选。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）原始文献内容为消癥丸（雷允上药业集团有限公司）治疗乳腺增生的临床试验；
2）原始资料类型为前瞻性随机对照研究或设计良好的非随机对照研究；
3）参照国内外权威诊断标准确诊为乳腺增生的患者；
4）试验数据基线一致可比较；
5）治疗周期为2个月或8个周，有明确的治疗有效率；
6）药物规格及用法用量等资料完备明确。

排除标准：1）描述性研究、动物实验；
2）两种及以上中成药联用、两种及以上化药联用或3种及以上药物联用的临床研究；
3）观察组或对照组无临床疗效数据；
4）前后数据矛盾、结局变量不全或与其他文献不一致及无所需统计指标的文献；
5）重复发表的文献。

1.3 成本-效果分析

本研究根据纳入文献中报告的消癥丸与对照药治疗乳腺增生疗效的数据，对消癥丸治疗乳腺增生进行药物经济学评价，采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio, CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）作为评价指标。CER是采用成本与效果的比值表示1份效果所需要的净成本，可以直接反映成本与效果的最佳结合点。ICER是某个治疗方案对比对照方案，每提高单位治疗效果所需要增加的治疗成本。目前国际药物经济学与结果研究委员会正式收录的35个国家药物经济学评价指南中，均推荐报告ICER值，即必须与一个标准进行比较，以确定增加投入的成本是否值得[8]。

本研究采用的治疗周期为2个月或8个周，涉及的对照药包括乳结康丸、乳癖消胶囊以及安慰剂，消癥丸和对照药物的日均成本数据来源于2020年药智网公布的全年药品平均中标价格信息，依据文献报告的治疗有效率作为效果，计算CER=治疗成本/治疗有效率，ICER=（CA-CB）/（EA-EB），其中CA、CB分别表示观察组和对照组治疗方案的成本，EA、EB分别表示观察组和对照组治疗方案的效果[9]。

2.1 文献检索结果

初步检索获得消癥丸相关中文文献36篇，未检索到英文文献，经筛选最终纳入3篇消癥丸治疗乳腺增生相关文献[5-7]进入研究，文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 经济学评价

2.2.1 消癥丸与乳癖消胶囊治疗乳腺增生的成本-效果分析 观察组较对照组增加单位有效率需多花费37.58元。见表2。

表2 消癥丸与乳癖消胶囊治疗乳腺增生的成本-效果比较

2.2.2 消癥丸与安慰剂治疗乳腺增生的成本-效果分析 观察组较对照组增加单位有效率需多花费17.85元。见表3。

表3 消癥丸与安慰剂治疗乳腺增生的成本-效果比较

2.2.3 消癥丸与乳结康丸治疗乳腺增生的成本-效果分析 观察组较对照组增加单位有效率需多花费19.38元。见表4。

表4 消癥丸与乳结康丸治疗乳腺增生的成本-效果分析比较

2.3 消癥丸治疗乳腺增生的不良反应

在消癥丸治疗乳腺增生的3项研究[5-7]中，消癥丸不良反应发生率较低，且大多为腹痛、腹泻等轻中度不良反应，可自行缓解或停药后缓解。此外，研究显示消癥丸与乳癖消胶囊不良反应发生率比较无显著性差异。纳入的所有消癥丸相关研究均未出现血常规、肝肾功能、二便常规及心电图等检查结果异常。

现代医学认为内分泌紊乱是导致乳腺增生发生和发展的主要因素，大多研究认为体内孕激素水平下降或雌孕激素比例失衡会导致乳腺腺体过度增生或复旧不全而发生纤维化，引发乳腺疼痛、组织结构紊乱、乳腺导管上皮和纤维组织不同程度增生、末梢腺管或腺泡形成囊肿[10-12]，此外乳腺组织中雌、孕激素受体的表达量异常也会导致乳腺各部分增生程度参差不齐[13]。目前，西医治疗乳腺增生主要以药物和手术为主，其中药物治疗主要采用激素类药物、碘制剂及三苯氧胺等，以上药物虽可以调节体内雌孕激素水平，缓解疼痛，但副作用较大，长期服用可干扰体内内分泌调节，产生不良反应，如患者长期服药可出现潮热、盗汗、头痛、烦躁、月经量少甚至停经以及疗效不稳定等现象[9]。因此西医治疗并非目前治疗乳腺增生病的首选方法[14-15]。

中医将乳腺增生归属于“乳癖”范畴，认为肝失疏泄，冲任失调，致气血运行不畅，气滞血瘀，痰凝结聚而成乳癖[2]。肝郁脾虚、肾虚冲任失调为发病之本，气滞痰凝血瘀为发病之标[3]。消癥丸针对主要病因病机，在疏肝理气、活血化瘀、软坚散结的基础上，加重清泄胃热、活血化瘀，对改善患者乳房疼痛及血液流变学指标作用显著，是治疗乳腺增生的有效药物[16]。组方中柴胡、当归疏肝解郁；
川芎、莪术活血行气止痛；
浙贝清热化痰、开郁散结；
大黄取其通腑功效以消肝胃郁热，并增强活血化瘀作用；
土鳖虫破血逐淤、消癥止痛；
王不留行活血通络助当归，川芎通利血脉；
香附、青皮疏肝解郁，增强行气止痛之效；
全方配伍，不仅有增强活血化瘀的作用，且兼消肝胃郁热之功效[14]。温海辉等[17]的研究显示，消癥丸能减轻乳腺增生患者的疼痛程度，并改善乳房肿块大小，推测与方中诸药能破气滞、攻瘀血，共调气血之能，使肝气疏泄调畅有关。现代药理学研究发现，消癥丸对乳腺增生大鼠模型具有治疗作用，能调节乳腺增生大鼠模型的性激素水平以及雌激素受体的表达[18-19]。刘宇飞[20]的研究表明，消癥丸能抑制乳腺增生小鼠模型的乳腺上皮细胞过度增殖，作用机制与调控FGF-Raf-ERK- ELK通路相关。此外，研究还表明，消癥丸能治疗小鼠乳腺的非典型增生，显著降低乳腺组织的炎症因子水平，其作用机制可能涉及FAK-Gas6信号通路；
代谢组学研究亦提示，消癥丸治疗小鼠乳腺增生可能与调控胆固醇代谢等相关。

本研究纳入3篇消癥丸治疗乳腺增生的文献，从有效性和经济性角度系统地分析消癥丸在治疗乳腺增生方面的优势。结果显示，消癥丸治疗乳腺增生的有效率均高于对照组，在对比消癥丸和乳癖消胶囊治疗乳腺增生的临床研究中，消癥丸较乳癖消胶囊增加单位有效率需要多花费37.58元；
在对比消癥丸和安慰剂治疗乳腺增生的临床研究中，消癥丸较安慰剂增加单位有效率需要多花费17.85元；
在对比消癥丸与乳结康丸治疗乳腺增生的临床研究中，消癥丸较乳结康丸增加单位有效率需要多花费19.38元。根据世界卫生组织（WHO）关于药物经济学评价的推荐意见[21]：ICER＜人均国内生产总值（GDP），表明增加的成本完全值得。因此，从药物经济学角度评价，消癥丸治疗乳腺增生较乳癖消胶囊、乳结康丸等对照药的增量成本完全值得。

本研究的局限性主要在于，仅纳入分析了原始文献内容为单用消癥丸治疗乳腺增生的临床试验研究，没有纳入两种及以上药物联用的临床研究。在药品带量采购的背景下，分析时采用的药品价格数据来源于2020年的全年药品平均中标价格，若每年的中标情况、价格等波动较大，则导致计算得到的成本可能产生较大差异。

综上所述，消癥丸治疗乳腺增生的临床疗效好，安全性高，且成本-效果优于临床常用中成药乳癖消胶囊、乳结康丸。