艾司氯胺酮用于脊柱手术麻醉的成本-效益分析

汪 阳 王瑞麟 周颖玉 徐英峰 史录文,3 韩 晟,3*

艾司氯胺酮为氯胺酮的右旋体，其麻醉药理机制主要是非竞争性抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，但其也可作用于阿片受体、单胺类受体、腺苷受体以及其他嘌呤受体[1]，艾司氯胺酮对阿片受体的药理作用提示临床上艾司氯胺酮的使用可能会降低阿片类药物的使用量。此前针对脊柱手术中围手术期加用氯胺酮进行麻醉的Meta分析[2]显示，加用氯胺酮能显著减少术后4、8、12、24 h内的阿片类药物使用量，而加用氯胺酮和未加用组间不良反应发生率未见显著差异。基于现有的氯胺酮和艾司氯胺酮的相关研究文献[2-3]，可初步假定包含艾司氯胺酮的麻醉方案相对于不包含的麻醉方案亦能减少脊柱手术后阿片类药物的使用量，本文拟以此作为主要结局进行系统评价，并在此基础上分析艾司氯胺酮注射剂的经济性，使用决策树模型进行成本-效益分析，测算包含艾司氯胺酮注射剂的麻醉方案相对于不包含艾司氯胺酮注射剂麻醉方案的净效益，以期为决策者优化卫生资源配置提供依据。

1.1 系统评价

本文系统评价部分仅纳入随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）文献，研究对象为使用艾司氯胺酮注射剂进行全身麻醉脊柱手术的患者，干预组为包含艾司氯胺酮注射剂的麻醉方案，对照组为不包含艾司氯胺酮注射剂的麻醉方案，对照类型为：A+B versus B（A为艾司氯胺酮注射剂，B为不包括艾司氯胺酮注射剂的任意麻醉方案）。研究的结局指标主要包括：1）主要结局：术后阿片类镇痛药物使用量；
2）安全性结局：不良反应发生率。上述结局指标的判断严格依据纳入原始文献中报告的结果，并选取治疗结束后或随访结束后时点结果进行分析。

本研究通过如图1所示检索策略，检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、ClinicalTrials和Cochrane Library。

图1 检索策略

使用Excel对提取文献进行整理，整理内容包括：出版信息、研究类型、患者信息、手术类型、试验组和对照组用药方案、主要结局、次要结局、不良反应事件、主要结论、摘要等。此过程由一名系统评价员完成，另一名系统评价员进行审核。系统评价采用R 3.6.2软件进行统计处理。本研究的结局指标为连续型变量，因此选取均数差作为统计分析指标，区间估计使用95%置信区间，检验水平α=0.05。本研究对脊柱手术后24 h及48 h的阿片类药物的使用量进行了Meta分析，所有阿片类药物使用量均按照相关文献和指南转化为等效吗啡使用量后再进行分析[4-6]。

1.2 药物经济学评价

本研究对进行脊柱手术的患者建立决策树模型（图2），比较包含艾司氯胺酮注射剂的麻醉方案相对于不包含艾司氯胺酮注射剂的麻醉方案的经济性，机会节点包括术后24 h及48 h内阿片类镇痛药物使用量和出院后1年内的口服阿片类镇痛药物使用量，模型中阿片类药物使用量均按照相关文献和指南转化为等效吗啡剂量进行计算[4-6]。因为现有脊柱手术文献中使用艾司氯胺酮组和未使用艾司氯胺酮组的主要不良反应发生率没有显著性差异[3,7]，所以本模型未纳入不良反应事件节点。模型采用R 3.6.2软件进行构建。

图2 决策树模型

本模型计算使用的临床参数包括脊柱手术患者体重、手术时长、术后24 h及48 h阿片类药物使用减少量、出院后1年内口服阿片类药物使用量以及艾司氯胺酮麻醉用药剂量，阿片类药物使用量均按照相关文献和指南转化为等效吗啡使用量后纳入模型[4-6]。文献中共有3种艾司氯胺酮麻醉用药方案，方案1为单次给药0.5 mg/kg加维持剂量0.12 mg/（kg·h）；
方案2为单次给药0.5 mg/kg加维持剂量0.25 mg/（kg·h）；
方案3为单次给药0.5 mg/kg加维持剂量0.6 mg/（kg·h）[3,7-8]。本研究将基于以上3种用药方案分别进行情境分析。出院后1年内口服阿片类药物使用量的等效吗啡剂量来源于参考文献[8]，艾司氯胺酮组的使用量为0（0～40）mg/d，安慰剂组为20（0～62）mg/d。模型中其他参数来自参考文献[3,7]中相关参数合并后的结果，并使用估算公式转化为均值±标准差的形式：患者体重为（76.23±8.04）kg、手术时长为（253.35±76.52）min、术后24及48 h阿片类药物使用减少量为（36.76±7.15）mg。因为文献[3,7]显示艾司氯胺酮组和安慰剂组的主要不良反应发生率无显著性差异，所以本研究不考虑不良反应相关成本。

本研究从医保支付方的角度出发评价艾司氯胺酮注射剂的卫生资源消耗及其给患者带来的效益，因此成本的计算只考虑直接医疗成本，而不考虑直接非医疗成本、间接成本和隐性成本。研究的目标人群为中国进行脊柱手术麻醉患者，干预措施为使用艾司氯胺酮注射剂进行麻醉。研究时限为一年，因此不考虑贴现。艾司氯胺酮注射剂的药品价格来自企业，单价为289元（2 ml，50 mg）。阿片类药品的价格和市场份额信息来自全国医药经济信息网，将口服剂和注射剂的阿片类药物分别按照其市场份额加权后换算为等效吗啡剂量的单价[4-6]，为0.36元/mg和1.23元/mg。

本研究使用决策树模型计算脊柱手术中使用艾司氯胺酮的麻醉方案相对于不使用艾司氯胺酮麻醉方案的净效益，即艾司氯胺酮方案节约的阿片类药物消耗成本减去艾司氯胺酮的用药成本。考虑到研究参数的不确定性，本研究使用蒙特卡洛模拟对部分参数进行了概率敏感性分析。模型的参数分布均来自纳入的文献[3,7-8]，其中部分来源于多篇文献的参数合并后的结果。文献中有部分参数只提供了中位数和四分位间距的数值，以上数值先经过估算公式转换成均值和标准差后再进行了合并[9-10]。基于模型参数的范围或标准差，对脊柱手术患者体重、手术时长、术后24 h及48 h阿片类药物使用减少量采取正态分布进行抽样，对出院后1年内口服阿片类药物使用量采取均匀分布进行抽样，抽样次数设定为1 000次。

2.1 系统评价

本研究的文献纳排流程如图3所示，并由两名负责系统评价的人员进行双人核对，文献初检共得到98篇文献，按照纳入排除标准筛选后共有3篇为使用艾司氯胺酮注射剂进行脊柱手术麻醉的研究[3,7-8]，表1为纳入研究的第一作者、发表年份、样本量、结局指标等基本特征。3篇文献均为氯胺酮注射剂和安慰剂的对照试验，其中两篇[3,7]的主要结局指标为术后24 h及48 h阿片类药物的使用量，一篇[8]的主要结局指标为脊柱手术后随访一年的阿片类口服剂使用量。

表1 纳入文献特征

图3 文献筛选流程

Meta分析的异质性检验结果不显著（P=0.44），因此选用固定效应模型进行计算，结果显示脊柱手术中包含艾司氯胺酮的麻醉方案相比不包含艾司氯胺酮的麻醉方案能降低36.76（95%CI：22.74～50.78）mg的术后吗啡使用量（图4），该结果在α取0.05的水平下具有显著的统计学意义。

图4 脊柱手术后吗啡使用减少量森林图

纳入的文献共有2篇[3,7]对脊柱手术使用艾司氯胺酮注射剂进行麻醉的不良反应进行了报道，研究显示艾司氯胺酮组的术后中枢神经系统不良反应发生率、术后眩晕和呕吐发生率、术后简易精神状态量表评分、术后睡眠质量、术后BECK抑郁量表评分、幻觉和噩梦发生率相比安慰剂组均无显著差异。

2.2 药物经济学评价

基础分析结果表明每例脊柱手术患者使用艾司氯胺酮方案1、方案2和方案3相对于不使用艾司氯胺酮方案而言的净效益分别为2 212.10元、1 970.22元和1 319.01元。

敏感性分析结果显示，3种方案的经济性结果较为稳定，抽样得到每例患者的净效益均值分别是2 271.66元、2 065.87元和1 421.90元，均大于0。见表2。

表2 敏感性分析结果（元/人）

本研究基于现有临床研究文献对艾司氯胺酮注射剂用于脊柱手术麻醉进行了经济性评价，评价结果显示包含艾司氯胺酮的麻醉方案相对不包含艾司氯胺酮的麻醉方案而言具有经济性，敏感性分析表明该结论具有较好的稳定性。本文局限性主要在于现有关于艾司氯胺酮注射剂的临床研究较少，因而本研究纳入的文献较少，总样本量偏少。而且文献中的人群与中国进行脊柱麻醉手术的人群可能存在差异，因此研究结果可能存在一定的偏倚。