超重肥胖2型糖尿病合并冠心病患者应用GLP-1RA治疗的效果研究

谢思远，朱自强

1. 郑州市第七人民医院心内科（郑州 450016）

2. 郑州市心血管病医院心内科（郑州 450016）

3. 南方医科大学附属河南心血管病医院心内科（郑州 450016）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，主要因胰岛素分泌和作用缺陷所引起，典型症状为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻，部分患者可伴有皮肤瘙痒。研究显示，肥胖是T2DM的主要危险因素，长期的肥胖可诱发脂肪因子分泌增加、脂质沉积等，增加动脉粥样硬化进程[1]。因此，需采用有效的治疗方案，以降低患者血糖及体重，改善其预后。真实世界研究证实，单纯以口服降糖药或联合基础胰岛素为主的常规治疗方案虽然可降低血糖水平，但无法降低心血管风险，故现阶段对该类患者的治疗方案逐渐向对心血管危险因素综合管理发展[2]。胰高糖素样肽 -1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是由肠黏膜内分泌细胞分泌的激素，可通过刺激胰岛素前体基因表达进行胰岛素的合成[3]。将GLP-1RA用于超重肥胖的2型糖尿病合并冠心病患者中，具有临床研究意义。

1.1 研究对象

将郑州市第七人民医院心内科2020年12月至2022年3月收治的115例超重肥胖的T2DM合并冠心病患者为研究对象，分为对照组（n=57）和研究组（n=58）。纳入标准：①符合T2DM诊断标准[4]；
②经冠状动脉造影明确诊断为冠心病[5]；
③心功能分级Ⅱ-Ⅲ级；
④糖化血红蛋白6.0%～13.5%；
⑤体重指数（BMI）25 kg/m2以上。排除标准：①1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；
②合并风湿性心脏病；
③合并感染性疾病；
④对本研究药物过敏者。本研究均已获得患者知情同意，研究经郑州市第七人民医院批准（2022102713）。

1.2 方法

对照组予以常规降糖药物治疗：门冬胰岛素30注射液（丹麦诺和诺德），餐后皮下注射，3次/d，6 IU/次。研究组在对照组基础上增加GLP-1RA，于每晚睡前皮下注射GLP-1RA拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司）1.2 mg。此外，两组均予以糖尿病、冠心病疾病知识宣教，密切检测血糖水平。研究采用人体成分分析仪（TANITA BC-420）测量BMI、腰围、体脂含量、内脏脂肪含量；
治疗前后抽取静脉血4 mL，以化学发光法测量空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）及C肽含量；
治疗前后抽取静脉血2 mL，采用酶联免疫法（迈瑞2 800全自动生化仪）测量N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）；
采用超声心动图检查仪（H-EKA series）测量左室射血分数（LVEF）、颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）和心率（HR）水平。治疗3个月后，告知患者复诊，分析治疗后两组患者代谢、胰岛素敏感性、心功能指标和再发心血管风险。

1.3 观察指标

①代谢指标：BMI、腰围、体脂含量、内脏脂肪含量；
②胰岛素敏感性：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）[HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5]、胰岛素功能（HOMA-β）[ HOMA-β=FINS/（FPG-3.5）]、C肽曲线下面积[C肽曲线下面积=空腹C肽×1/2+餐后1小时C肽+餐后2小时C肽×1/2]；
③心功能NT-proBNP，LVEF及CIMT、HR；
④再发心血管风险：治疗期间非致死性心梗、不稳定心绞痛及冠脉血运重建发生情况。

1.4 统计学分析

数据以SPSS 22.0分析，计数资料用频数和百分比（n，%）表示，采用χ2检验；
计量资料以均数和标准差（±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2.1 一般资料

研究共纳入糖尿病病例115人，男性43（37.39%）例、女性72（62.61%）例，治疗前两组病例在性别构成（χ2=0.256，P=0.613）、平均年龄（t=0.124，P=0.902）、病程（t=0.241，P=0.810）及代谢指标等方面均无统计学差异（表1）。

表1 两组患者治疗前一般资料比较Table 1. Comparison of general data before treatment between the two groups

2.2 代谢指标

研究组治疗后BMI（t=4.940，P＜0.001）、腰围（t=3.840，P＜0.001）、体脂含量（t=2.197，P=0.030）及内脏脂肪含量（t=2.143，P=0.034）水平均显著低于对照组（表2）。

表2 两组患者治疗后代谢指标比较Table 2. Comparison of metabolic indexes after treatment between the two groups

2.3 胰岛素敏感性

治疗后研究组HOMA-IR（t=5.853，P＜0.001）及C肽曲线下面积（t=2.392，P=0.018）均低于对照组，但HOMA-β（t=2.920，P=0.004）高于对照组（表3）。

表3 两组患者治疗后胰岛素敏感性比较Table 3. Comparison of insulin sensitivity after treatment between the two groups

2.4 心功能

治疗后研究组 NT-proBNP（t=3.755，P＜0.001）、CIMT（t=5.362，P＜0.001）水平均较对照组低，LVEF（t=3.778，P＜0.001）、心率水平（t=3.942，P＜0.001）较对照组高（表4）。

2.5 再发心血管风险

研究组发生非致死性心梗、不稳定心绞痛各1例，发生率3.45%（2/58）较对照组（非致死性心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建各3例）发生率15.79%（9/57）低，差异有统计学意义（χ2=5.062，P=0.024）。

肥胖是心血管疾病的主要危险因素，糖尿病肥胖人群多存在不同程度的血糖、血压及血脂代谢紊乱，机体长期处于此状态可加剧动脉粥样硬化[6-7]。因此，需采取有效的干预措施，以改善糖尿病肥胖患者体质量及血糖水平。以往临床通常以降糖药物为主治疗，但随着临床学者对超重肥胖T2DM导致心血管疾病的分子机制的深入研究发现，单纯强化降血糖无法通过多靶点、多途径改善机体心功能，不利于降低再发心血管风险[8]。GLP-1RA作为降糖治疗的新生力量，具有增强与刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、增加心肌细胞葡萄糖摄取率等多重作用，将其用于超重肥胖的T2DM合并冠心病患者中，可能能提高治疗效果。

胰岛素抵抗是T2DM基本病理生理改变。研究显示，超重肥胖因脂肪组织沉积增加、骨骼肌脂质堆积可导致细胞内二酰甘油含量增加，进而激活胰岛素下游通路。此外，肝细胞的代谢产物可干扰胰岛素信号传导通路，导致胰岛素敏感性降低。另有研究发现，体重适度降低5%～10%有助于血糖、心血管危险因子的控制[9]。本研究中，研究组治疗后HOMA-IR、C肽曲线下面积、BMI、腰围、体脂含量及内脏脂肪含量水平均较对照组低，HOMA-β较对照组高，提示GLP-1RA可调节超重肥胖的T2DM合并冠心病患者代谢水平，改善胰岛素敏感性。GLP-1RA 可作用于下丘脑和肠道中的 GLP-1受体，增加机体饱腹感、抑制食欲以及延缓胃排空，控制机体体重，有效改善代谢水平；
同时能在胰腺外葡萄糖代谢组织直接介导的糖原合成的作用下，通过上调骨骼肌GLUT4表达水平，促进肌糖原合成，增加胰岛素靶器官的葡萄糖利用和糖原合成，改善骨骼肌胰岛素抵抗，调节胰岛素敏感性[10-11]。

本研究结果显示，研究组治疗后NT-proBNP、CIMT水平均较对照组低，LVEF、心率水平较对照组高，再发心血管风险较对照组低，提示GLP-1RA可改善超重肥胖的T2DM合并冠心病患者心功能，降低再发心血管风险。GLP-1RA可以抑制炎性因子表达，减少冠状血管内皮炎性及超氧化性损伤，促进心房脑肽钠分泌，增加钠尿排泄，减轻心脏负荷，促使心功能改善[12-13]；
同时可通过上调GLUT-1/GLUT-4水平，使 cAMP/PKA通路激活，增加心肌细胞葡萄糖摄取率，提高心肌细胞能量代谢，进而强化心肌收缩力，改善心功能水平，且这一情况不依赖于冠状动脉血流量改变，具有独特优势。另外，GLP-1RA可通过GLP-1R依赖途径和非依赖途径提高心肌细胞存活率，进而对心脏重构和心肌凋亡过程进行抑制，进一步改善心功能水平。在再发心血管风险方面，可以通过抑制血管黏附分子表达，增加iNOS的活性，改善内皮功能，使心血管获益，降低再发心血管风险[14-15]。

综上所述，GLP-1RA可能通过调节超重肥胖的T2DM合并冠心病患者代谢水平，改善胰岛素敏感性，提高心功能，降低再发心血管风险。控制血脂水平对超重肥胖的T2DM合并冠心病患者同样重要，有待后期进一步研究。