炎症性肠病与肥胖关系的研究进展

黄承 综述 陈安海 审校

遵义医科大学附属医院消化病医院遵义医科大学附属医院消化内科，贵州 遵义 563000

肥胖是一种慢性疾病，全球肥胖流行率持续上升，是世界主要的公共卫生挑战之一。每年有超过300万人死于肥胖，超过了死于体质量不足的人数。全世界有20 亿人患有肥胖症，其中包括1.24 亿儿童[1]。成人超重和肥胖曾被认为是一种只影响高收入国家的疾病，但在低收入和中等收入国家，这种疾病的流行正在迅速增加[2]。肥胖是由于能量平衡调节失调，产生多余的身体脂肪储存，这反过来又会因脂肪量的负担和异常脂肪库的脂毒性产物而导致发病率，尤其是那些在肌肉、肝脏、胰腺和心脏中的脂肪，肥胖也是许多疾病(如糖尿病、心血管疾病和癌症)的驱动因素[1]。肥胖流行的同时，IBD 的发病率和流行率也在世界范围内迅速上升，这一趋势可能至少部分与饮食、生活方式和环境因素的变化有关。本文就炎症性肠病肥胖的流行病学、发病机制和治疗的研究进展作一综述，以期对炎症性肠病肥胖提供临床指导。

与之前认为IBD 患者普遍营养不良和体质量不足的看法相反，越来越多的证据表明IBD 中的肥胖率现在与普通人群的肥胖率相当；
随着肥胖症的激增以及IBD 发病率的上升，特别是在发展中国家，肥胖症可能在发病机制和疾病自然史中发挥的作用已成为越来越受关注的话题[3]。研究人员估计，从1990 到2017 年，IBD 的全球患病率增加了31%，达到89.6/10万人[4]。儿童肥胖率的上升与过去十年成人肥胖率的上升趋势密切相关，以前，患有IBD 的儿童经常被描述为营养不良或体质量不足，然而，随着超重或肥胖的IBD患儿数量的增加，这种关联正变得越来越不常见[5]。IBD的发病率在全球范围内不断上升，尤其是在发病率历史上较低的国家，儿童IBD的发病率在过去20年不断增加[6]。

肥胖的定义为特定身高的异常或过度脂肪堆积[体质量指数(BMI)≥30 kg/m2]，在美国已达到流行状态，IBD在这些个体中越来越多地被诊断出来[7]。IBD的发病率在上升，特别是在发展中国家，IBD发病率激增的地理区域间的一个主要共同点是日益西化，生活方式的转变及许多环境因素可能导致发生IBD，这包括饮食的改变、微生物群的改变、卫生状况的改善和抗生素使用的增加[8]。近几十年来，肥胖已成为一个重要的全球健康问题，随着发展中国家IBD发病率的上升，肥胖也应被视为IBD发病机制中的一个危险因素[9]。

肥胖在炎症性肠病的发展中扮演了一个致病的角色，这一说法的合理性在于脂肪组织不是一个生物惰性器官，相反，它被认为是一种由脂肪细胞不断释放促炎细胞因子的慢性低级别炎症状态，其中许多是IBD发展的核心[9-10]。

3.1 英夫利西单抗和阿达木单抗 英夫利昔单抗(IFX)是唯一的基于体质量和静脉给药的抗肿瘤坏死因子的药物，IFX 的半衰期为7~12 d，体质量是IFX表达的重要决定因素，体质量增加与高药物清除率和较短的半衰期有关[11]。有研究发现，高体质量指数与英夫利昔单抗治疗小儿IBD 患者治疗失败增加无关[12]，英夫利昔单抗和阿达木单抗在肥胖IBD 患者中的药代动力学研究表明，药物清除率更高，谷浓度更低，尤其是阿达木单抗[13]。然而，尽管英夫利昔单抗是基于体质量的，但一些研究仍然发现高BMI 与治疗失败之间存在直接相关性[14]。这些结果意味着肥胖可能会影响整体药物疗效。

3.2 维多珠单抗 维多珠单抗(VDZ)通过抑制α-4-β-7 整合素受体发挥作用，导致其肠道选择性抗炎机制的作用，与乌司他单抗类似，关于肥胖如何影响VDZ治疗IBD的有效性的数据很少。VDZ 不根据体质量给药，研究表明，较高的VDZ 谷值水平与良好的结果之间存在关联[15]。然而，最近一项对VDZ谷水平的给药前优化的观察性研究不支持更高的VDZ 谷水平相关的观点[16]。肥胖与VDZ 剂量增加率较高无关。然而，它与较低的VDZ停药率有关[17]。

3.3 乌司他单抗 乌司他单抗是第一种也是目前唯一一种临床上可用的IL-12和IL-23抑制剂，通过结合p40 亚基并最终干扰Th1 和Th17 依赖性促炎细胞因子的产生来发挥其作用。由于该药是新近加入IBD 治疗的一种药物，有关肥胖对治疗反应的影响的数据要少得多。研究人员发现，尽管乌司他单抗谷水平在肥胖患者中显著低于超重患者(4.84 mcg/mL，P=0.021)或体质量不足/正常(4.43 mcg/mL，P=0.014)，但临床缓解率无差异[18]。

3.4 硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤 关于肥胖对硫唑嘌呤(AZA)对IBD 反应性的影响的数据有限，在一项对1 494 例IBD 患者的回顾性分析中，研究者发现AZA 和6-巯基嘌呤(MP)的剂量是基于肥胖患者的理想体质量，这是根据实际体质量推荐剂量的一半[19]。

3.5 糖皮质激素 糖皮质激素常用于IBD 患者。皮质类固醇是急性炎症性肠病发作的主要治疗手段，虽然它们在短期内对诱导缓解相当有效，但不建议长期使用，往往会导致严重的不良反应。其中一个比较常见的副作用是体质量增加[3]。使用皮质类固醇的肥胖患者应密切监测代谢并发症的发展。

3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗剂，它竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，对细胞具有强大的抗增殖和抗炎作用；
当考虑在肥胖患者中使用MTX时，重要的是要考虑它潜在的肝脏疾病风险和使用MTX 对体质量的影响[20]。Myers 等[21]发现，使用MTX 的肥胖小鼠在高脂肪饮食的情况下体质量有所减轻。虽然体质量减轻可能是肥胖IBD 患者的一个意想不到的好处，但仍需要密切监测这一人群中MTX诱导的肝脏疾病。

尽管近年来IBD的治疗手段不断增加，但仍有一部分患者最终需要手术治疗；
在IBD 的外科治疗中，造口是很常见的，包括回肠造口术或结肠造口术，确定一个理想的造口位置是至关重要的，但这可能会给肥胖患者带来额外的挑战，除了确认造口术的技术可行性之外，还必须确保患者能够很容易地看到他们的造口位置，对一部分患者来说，回肠造口术只是暂时的，很多人的目的是进行全结直肠切除并回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)手术，在肥胖的情况下，IPAA 手术更具挑战性[3]。一项关于IBD患者的研究发现，与非肥胖患者相比，超重和肥胖的UC 患者更需要手术[22]。对于IPAA，一项研究观察了909例UC患者术后的短期和长期并发症，虽然没有观察到1期IPAA的相关性，但接受2期或3期IPAA的肥胖患者估计失血量更大，手术时间更长，接受腹腔镜手术的可能性更小；
并且肥胖患者在2期IPAA后住院时间更长，并增加手术部位感染的风险(P=0.003)[23]。在一项关于肥胖与结直肠手术的研究中指出，行急诊手术的BMI>40的患者术后并发症明显多于BMI正常的患者，与BMI 正常的患者相比，BMI 大于30 的患者手术部位感染更常见，并且BMI>40 的患者死亡率显著高于BMI正常患者[24]。

研究发现，尽管在减肥手术后BMI高于未接受减肥手术的对照组，接受减肥手术的IBD患者需要补救性皮质类固醇或IBD相关手术的可能性较低[25]。减肥手术对已经存在的IBD患者似乎是安全的，但可能会增加新发IBD的风险[26]。因为减肥手术可能会导致肠道微生物组的改变，并且IBD的发展可能是由细菌多样性的改变引发的，在小样本研究中减肥手术与IBD发病之间的关联，结果相互矛盾[27]。研究发现，与对照组相比，减肥手术后患CD的风险增加，UC的风险不变，这也证实了最近的一项研究，该研究也显示，减肥手术后新发CD的风险增加，但UC的风险没有增加[27-28]。

肥胖和炎症性肠病的患病率在全球范围内都在增加，目前缺乏对肥胖的标准定义，建立临床相关的肥胖测量对于加深肥胖与IBD 之间相互作用的理解至关重要。未来的研究需要确定在IBD 患者中减轻体重(无论是药物还是手术)是否安全或有效，以及这是否可能对IBD 或一般健康结果产生有益影响。未来的研究应该根据体质量指数或其他肥胖指标，探讨IBD患者个体化药物剂量的价值。