近20余年中药复方随机、双盲、对照临床试验的文献计量分析＊

黄春霞，杨 光，刘 昱，白英哲，张晶晶

（1.辽宁中医药大学中医学院 沈阳 110847；
2.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；
3.中国中医科学院 北京 100700；
4.中国中医药循证医学中心 北京 100700；
5.中国中医科学院中药资源中心 北京 100700；
6.中国中医科学院中药研究所 北京 100700）

中药复方（Chinese herbal medicine formulas，CHMF）是在中医“辨证”思想的基础上结合中药性能，利用“君臣佐使”等组方原理，将多种中药配伍运用的方剂，包括煎剂、颗粒剂、药丸、片剂、胶囊等剂型[1]。CHMF在中国、韩国、日本等国家已广泛使用了数千年[2]，近年来在西方国家也呈现巨大的发展前景。例如，CHMF作为一种膳食补充剂，在美国的总体使用量持续增加，已成为一种重要的补充与替代疗法[3-4]。随着CHMF在全球影响力的不断增加，如何客观、科学、严谨地评价中药复方的临床疗效，成为限制CHMF进一步向世界推广的问题之一。循证医学，意为“遵循证据的医学”，核心思想是：在临床医疗实践中，应以客观科学的结果为证据来制定病人的诊治措施，其证据来源之一即为大样本的随机对照临床试验（Randomized controlled trial，RCT）[5]。RCT作为循证医学领域最高级别的临床证据，是目前国际上公认的评价干预措施效果的金标准[6]。在RCT的基础上对患者和施治人员进行双盲设置，可避免实施偏倚和测量偏倚[7]，进而增加试验结果的可信度[8]。随着循证医学在中药复方领域的逐渐兴起，随机双盲对照试验受到了越来越多研究者的青睐，成为了该领域的研究热点之一。

近年来，许多高质量的随机双盲对照试验发表在中文或英文期刊上，但目前尚无关于此类文献发表数量、分布规律、主要研究团队等的清晰描述见诸报道。CiteSpace是陈超美教授开发的一款信息可视化软件，基于其“图”和“谱”的双重性质，可在复杂的知识关系中发现新的知识[9]。文献计量学是应用数学、统计学等数量方法，对文献情报进行定量分析研究的科学[10]，在一定程度上可反映相关领域的研究概况。本研究运用CiteSpace软件以及文献计量学方法，系统地整理了中国知识资源总库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）和 Web of Science（WOS）核心合集数据库中该领域的发文情况，并对该领域的主要发文期刊、研究学者、研究机构和研究热点等分析，以期为学者了解随机双盲对照试验在中医药领域的应用现状及发展趋势提供参考。

1.1 数据来源

本研究选择CNKI数据库和WOS核心合集数据库作为检索平台。各库的检索时间为：建库至2021年10月12日。拟定的中文检索式为：SU=("中药"+"中医"+"草药"+"中成药"+"方剂") AND SU=("随机"*"双盲"*"对照") NOT SU= ("meta"+"方案"+"针灸"+"艾灸")，只纳入学术期刊类文献。英文文献方面，拟定标题检索词包含“randomized trial”、“randomized study”、“controlled trial”、“controlled study”、“placebo-controlled trial”，主题检索词包含“traditional Chinese medicine”、“herbal formula”、“herbal medicine”、“Chinese proprietary medicine”，排除系统评价、试验方案类以及针灸、艾灸等非药物疗法的研究文献，并将语言设定为English，文献类型设定为article，进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准

①干预措施为中药复方的文献（本文将国家药品监督管理局批准的中成药也归入中药复方）；
②研究类型为随机、双盲、对照临床试验的文献；
③研究结果明确的文献。

1.2.2 文献排除标准

①研究类型非随机双盲对照试验的文献，包括随机单盲对照试验、随机开放对照试验、观察性研究等；
②干预措施与中药无关的文献，包括针灸、外国草药等；
③干预措施不属于中药复方制剂的文献，包括单味中药或中药提取物；
④研究人员不确定文献干预措施是否为中药复方制剂的文献，例如日本、韩国中药制剂；
⑤干预措施为中医外用制剂的文献；
⑥综述类、理论探讨类文献；
⑦文献类型为系统评价或临床研究方案的文献；
⑧重复发表的文献；
⑨找不到全文的文献。

1.3 数据处理

将CNKI数据库、WOS核心合集数据库中检索得到的最终文献以Refworks格式导出，生成文本文档，以“download_*.txt”命名，导出数据包括文献的题名、作者、关键词、研究机构、发表年份、期刊等。需要注意的是，从CNKI平台导出的数据需要先通过CiteSpace软件进行格式转换，转换后的文件命名为“download_*_converted.txt”，再进行可视化的相关操作。为便于数据处理，本文将大学内的二级学院统一为某大学，附属医院内不细分科室；
对同义关键词进行合并：“双盲”、“双盲法”统一为“双盲法”，“临床研究”、“临床试验”统一为“临床研究”，“中药”、“中草药”统一为“中药”。

1.4 软件参数设置

进入CiteSpace 5.8.R3软件，分别对中英文文献进行可视化参数设置：中文文献的时间跨度：2002-2021年；
英文文献的时间跨度为1998-2021年（时间跨度范围由CiteSpace软件跳过空时区后自动生成）；
时间切片（Slice Length）：1年；
阈值选择（Selection Criteria）：gindex（k=25）；
剪切方式（Pruning）：pathfinder、pruning sliced networks。再分别选择作者（Author）、机构（Institution）、关键词（Keyword）等作为网络节点进行可视化图谱的绘制。

1.5 可视化图谱解读

在可视化网络图谱中，一个节点即代表一个研究对象（如：作者、机构），节点大小代表频次，频次越高，节点越大；
节点之间有相关性即会有连线，连线粗细代表节点之间的共现强度，节点及线条的颜色代表时间[11]。

2.1 文献纳入情况

中文文献方面，共检索出377篇文献，排除博硕学位论文63篇、会议论文43篇、报纸3篇、成果4篇，共得到264篇期刊论文；
在264篇期刊论文中，根据题目、摘要进行人工筛选后，剔除36篇与中药复方随机双盲对照临床试验无关的论文，最终纳入228篇文献。英文文献方面，共检索出916篇文献，经过研究人员初筛后，排除干预措施与中药无关的文献344篇、干预措施不属于中药复方制剂的文献155篇、干预措施为外用制剂的文献44篇、综述和理论探讨类文献6篇、系统评价或临床研究方案25篇、重复发表文献2篇、找不到全文的文献26篇，得到文献314篇；
再经过复筛后，排除研究类型非随机双盲对照试验的文献85篇、研究人员不确定文献干预措施是否为中药复方制剂的文献10篇，最终纳入219篇文献。

2.2 年度发文量分析

中药复方随机双盲对照试验领域的中英文发文量及年度发文量呈波动上升趋势，可分为3个发展时期（见图1）：1998-2010年（探索期），此阶段发文趋势平缓，发文量较少，平均年度发文总量约6篇，表明这个时间段对该领域关注的学者较少；
2010-2017年（第一高峰期），年度发文量进入快速增长时期，平均年度发文总量约25篇，尤以2010到2013年增长趋势突出，发文量从2010年的8篇进展到2013年的35篇；
2017-2021年（第二高峰期），发文总量持续增加，平均年度发文总量约40篇，2020年总计发文达55篇，表明近年该领域的研究热度不断上升。中英文文献的发文趋势均呈曲折上升，且发文量相接近。英文文献的发文趋势与发文总量趋势近乎一致，近5年呈现明显的增长趋势。

2.3 CNKI平台文献计量分析

2.3.1 期刊分布情况

发文量排名前十的期刊发文总数达107篇，占中文文献总量的46.9%。排名第一的是《中医杂志》，累计发文23篇，其后依次为：《中国中西医结合杂志》，19篇；
《上海中医药杂志》，14篇；
《中西医结合学报》（现已更名为《Journal of Integrative Medicine》)，12篇；
《中国循证医学杂志》，9篇（详见表1）。

2.3.2 机构分布情况

中文文献发文量排名前五的机构依次为四川大学华西医院、天津中医药大学第一附属医院、辽宁中医药大学附属医院、中国中医科学院西苑医院、中国中医科学院广安门医院，发文量及占成比为26（11.4%）、23（10.1%）、21（9.2%）、20（8.8%）、18（7.9%）。5个机构总计发文108篇，约占中文文献的47.4%，为该领域的主要研究机构，其中四川大学华西医院的发文量最高，频次为26篇，为热门研究机构（见表2）。

2.3.3 作者分布情况

对纳入文献的作者进行共现分析，可以了解该领域研究者的发文数量及相互合作情况。中文文献中，发文量前五的作者依次是张瑞明，17篇；
李廷谦，14篇；
王蕾，13篇；
毛兵，12篇；
胡思源，11篇（见表3）。从作者合作网络图谱（图2）的分布结构来看，形成了2种团队模式，一种呈紧密型，表现为团队发文量高、内部合作紧密；
一种呈疏松型，表现为团队发文量低，内部合作稀少。最大的合作群是张瑞明团队，该团队的研究主题是运用随机双盲对照试验评估中药复方治疗呼吸及消化系统疾病的有效性[12-14]。另外，如图3所示，有4位学者出现了突现值，突现强度范围在4.06-5.11，提示他们是该领域的主要研究者。

表1 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）发文量前10的期刊列表

图1 近20余年中药复方随机双盲对照临床试验的年度发文趋势图

表2 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）发文量前10的机构列表

表3 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）发文量前5的作者列表

2.3.4 关键词分析

图2 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）作者共现网络图谱

图3 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）具有突现值的作者信息图

图4 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）关键词共现网络图谱

表4 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）高频、高中介中心性关键词列表

关键词是一篇论文的核心概括，对关键词进行分析有助于窥探文献主题。从横向来看，一篇文献的多个关键词相互联系；
从纵向来看，同一关键词所涉及的不同文献之间存在相关性，因此，一个领域的高频关键词可以反映出该领域的研究热点。利用CiteSpace软件绘制中药复方随机双盲对照试验领域的关键词共现视图，如图4所示，频次排列前14位的关键词如表4所示。可以看出关键词可分为4个类别：研究方法类，例如“双盲法”、“随机对照”、“多中心”；
疾病名称类，例如“冠心病”、“抑郁症”；
中医证型类，例如“湿热蕴结”、“气阴两虚”、“气虚血瘀”；
中药复方类，例如“云南白药”、“消渴丸”。进一步分析可知：①中药复方的随机双盲对照试验集中于临床研究，用于评价中医药的有效性和安全性；
②该领域所研究的疾病种类广泛，其中，“冠心病”、“抑郁症”、“帕金森病”等为此领域研究的热点疾病；
③该领域对中医证候较为关注，体现了中医辨证论治思想。为更加清晰地展示出本领域文献的更新和相互影响，笔者绘制关键词时区视图，以年份为横轴，研究热点为纵轴，如图5所示，便于研究人员从时间维度上直观感受研究热点的演进过程。

2.4 WOS平台文献计量分析

2.4.1 期刊与共被引期刊分布情况

英文期刊发文最多的是《基于证据的补充和替代医学杂志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），27篇；
其次为《中医杂志》（英文版）（Journalof Traditional Chinese Medicine），11篇；
《民族药理学杂志》（Journal of Ethnopharmacology），10篇；
《中华医学杂志》英文版（Chinese Medical Journal），10篇；
《中国结合医学杂志》英文版（Chinese Journal of Integrative Medicine），9篇（见表5）。期刊的共被引分析提供了中药复方随机双盲对照试验领域重要知识的来源分布，共被引频次排列在前五位的期刊分别是：《基于证据的补充和替代医学杂志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），79次；
《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），77次；
《柳叶刀》（Lancet），71次；
《民族药理学杂志》（Journal of Ethnopharmacology），70次；
《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA），61次（见表6）。

2.4.2 机构分布情况

图5 中药复方随机双盲对照临床试验（中文文献）关键词时区图谱

表5 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）发文量前5的期刊列表

表6 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）共被引频次前5的期刊列表

发文量前五的机构依次为中国中医科学院（China Academy of Chinese Medical Sciences），北京中医药大学（Beijing University of Chinese Medicine），上海中医药大学（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine），首都医科大学（Capital Medical University），天津中医药大学（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine）。中介中心性是用来衡量图谱中某一节点与其他节点相互联系的能力与地位，范围在0.0到1.0之间，一般来讲，中介中心性的值＞0.1，即提示该节点具有重要作用，是联系不同聚类的枢纽，在图谱上呈现出紫色圆圈（《CiteSpace中文指南》）。如表7所示，中介中心性＞0.1的机构有5个，均为该领域的主要研究阵地。中国医科大学（China Medical University）的中介中心性最高，达0.21，表明其研究成果在该领域具有关键作用。机构共现图谱如图6所示，节点数为296，连线数为720，发文机构内部合作密切，但机构外部之间的合作仍需加强。

2.4.3 作者分布情况

发文量排列前三的作者分别是仝小林，7篇；
连凤梅，6篇；
张声生，6篇。作者中介中心性普遍为0，未出现有突现值的学者，作者共现网络图谱如图7所示，主要形成了4个较为稳定的学术团队，团队模式呈疏松型，尚未形成核心研究团队，并且合作关系大多存在于团队内部，这提示学者们应加强与其他研究团队之间的相互合作。

2.4.4 关键词分析

英文关键词网络共现图谱如图8所示，共有346个节点，1041条连线。频次前五的关键词依次为：“management”（管理）、“therapy”（治疗）、“medicine”（药物）、“extract”（提取）、“disease”（疾病），中介中心性前五的关键词依次为：“management”、“extract”、“disease”、“therapy”、“alternative medicine”（替代医学）（见表8），这些关键词即为该领域的热点话题。另外，“complementary”（补充的），出现12次，中介中心性0.09；
“alternative medicine”，出现11次，中介中心性0.19，推测这与传统医学属于“补充与替代医疗”范畴相关。

为进一步探讨该领域的知识结构，在关键词共现分析基础上利用对数似然率算法（Log-LikelihoodRatio，LLR）进行聚类分析，以关键词（K）提取标签对聚类进行命名，排列前8位的聚类如图9所示，聚类序号越小，表示聚类内包含的节点越多，模块值（Q值）为0.6977，平均轮廓值（S值）为0.9067，一般而言，Q值一般在[0，1)区间内，Q＞0.3就意味着划分出来的聚类结构是显著的，S＞0.5时聚类一般认为是合理的，S＞0.7意味着聚类是令人信服的[9]，因此该聚类结构显著且可信度高。各聚类的具体内容见表9，聚类#0、#5主要反映了该领域研究的中药复方，例如丹芪偏瘫胶囊等；
聚类#2、#3主要反映了该领域研究的热点疾病，例如缺血性脑卒中、经前综合征；
聚类#1、#7主要反映了本领域的随机双盲对照试验主要用于中药复方临床有效性与安全性的评价，这与中文文献的研究主题相契合。

表7 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）发文量及中介中心性前5的机构列表

图6 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）机构共现网络图谱

图7 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）作者共现网络图谱

表8 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）高频、高中介中心性关键词列表

图8 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）关键词共现网络图谱

图9 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）关键词聚类图谱

表9 中药复方随机双盲对照临床试验（英文文献）主要聚类信息列表

3.1 中药复方领域随机、双盲、对照、临床试验的研究现状

本研究基于CNKI、WOS核心合集数据库及CiteSpace软件，对中药复方领域随机双盲对照试验的发文趋势、期刊、机构、作者、关键词等因素进行了系统梳理和可视化结果分析。研究共纳入中文文献228篇，英文文献219篇。结果表明，中药复方领域的随机双盲对照试验最先开展于1998年，随后20年内，该领域的发文总量波动上升，呈现两个发展高峰期（2010-2017年，2017-2021年），推测此与《CONSORT 2010 statement》[15]以 及《CONSORT Extension for Chinese Herbal Medicine Formulas 2017》[1]的发布相关。中文期刊发文量靠前的杂志有《中医杂志》、《中国中西医结合杂志》、《上海中医药杂志》等；
英文期刊发文量靠前的期刊有《基于证据的补充和替代医学杂志》、《中医杂志》（英文版）、《民族药理学杂志》等；
被引量靠前的期刊有《基于证据的补充和替代医学杂志》、《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等。中、英文发文最多的作者分别是四川大学华西医院的张瑞明、中国中医科学院广安门医院的仝小林。中文文献的主要发文机构有四川大学华西医院、天津中医药大学第一附属医院等；
英文文献的主要发文机构有中国中医科学院、北京中医药大学等；
机构之间的合作集中于内部，对外合作仍需加强。

3.2 中药复方领域随机、双盲、对照、临床试验的研究热点

从CiteSpace的关键词结果来看，该领域在中、英文文献方面热点疾病分别是冠心病、缺血性脑卒中；
笔者通过手动梳理校对，发现糖尿病及其并发症为英文文献中研究数量最多的疾病，缺血性脑卒中居次。

冠心病是冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死的心脏病，属于中医“胸痹”、“心痛”类范畴，目前已经在我国多个省、直辖市成为首位死亡原因[16]。中药复方防治冠心病历史悠久、经验丰富，早在东汉时期，医圣张仲景便用“瓜蒌薤白白酒汤”、“枳实薤白桂枝汤”等经典名方治疗胸痹心痛[17]。当前，冠心病作为一种难治性重大疾病，是中医药疗效评价的重要内容之一。研究通过对CNKI数据库进行文献分析发现，冠心病是研究数量最多的疾病，共计12篇，共涉及11种中药复方，分别是心可舒片、振源胶囊、参桂胶囊、活心丸（浓缩丸）、心灵丸、温阳化瘀胶囊、益气通脉口服液、麝香救心滴丸、通心络胶囊、参松养心胶囊、速效救心丸[18-29]。这些研究的结果表明中药复方治疗冠心病疗效确切，能够改善临床症状、降低发病频次、减少临床终点事件的发生率等，且无明显不良反应。

糖尿病，是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病[30]，属于中医“消渴病”范畴。目前糖尿病在世界范围的患病率急剧上升，世界卫生组织数据（Mortality and global health estimates）显示，2019年糖尿病位居全球死因排榜单第九名，预计到2040年全球糖尿病（20-79岁）患病总人数将达6.42亿[31]。糖尿病及其并发症的高致残、致死率，给患者带来了极大的心理压力与经济负担，现已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。中医药对糖尿病的认识形成于几千年前，《素问·奇病论篇》的描述为：“肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，医圣张仲景从清热生津及温肾化气角度创立了白虎加人参汤、肾气丸两大主方治疗消渴[32]。本研究对WOS核心合集数据库进行文献分析发现糖尿病及其并发症为研究数量最多的疾病，共计13篇。研究包含了糖尿病前期2篇、Ⅱ型糖尿病5篇、糖尿病肾病3篇，糖尿病病足、糖尿病神经性疼痛、糖尿病视网膜病变各1篇。所涉及的中药复方有糖敏灵丸、消渴丸、津力达颗粒、黄芪桂枝五物汤、糖肾方、六味地黄丸、银杏叶片、天芪胶囊、金芪降糖胶囊、复方丹参滴丸等[33-45]。研究结果表明，中药复方可以有效降低糖尿病的发病率，还可提高机体对胰岛素的敏感性发挥降血糖作用，同时避免低血糖出现，以达稳定调控血糖[33-39]；
此外，中药复方可改善糖尿病肾病患者的蛋白尿症状及肾小球滤过率水平，改善视网膜病变患者的毛细血管瘤数、硬性渗出物、视网膜出血量，减少糖尿病病足的溃疡面积、降低肿瘤坏死因子-α水平，缓解糖尿病神经性疼痛等症状[40-45]。

目前，尚无研究者系统整理国内、外中药复方随机对照试验的应用现状。聂广宁[46]、胡宇鑫[47]曾对国内的中医药临床试验进行文献计量分析，但这些研究均发表10年前，且纳入了非随机对照试验及动物实验，故难以对当下该领域的研究现状进行准确描述。本研究着眼于中药复方（含中成药），首次综合CNKI和WOS数据库发表的随机、双盲、对照试验进行文献计量分析。由于纳入标准中限定了“双盲”，使得纳入的临床研究均为真实有效的前瞻性对照临床试验，故本研究能较好揭示这一领域的研究现状、研究热点及趋势等问题。本研究的结果表明，传统的中医诊断与治疗，是可以和严谨的临床试验方法学有机结合的。中医界学者应加强临床研究方法学的学习，提高科研能力，更加科学、规范地开展随机对照试验，以期促进中医药疗效客观化的进一步发展。