基于声学理论检测冠心病的新方法

赵攀果 黄毅雄 肖丽苹 李田昌，

(1.南方医科大学第二临床医学院，广东 广州 510515；
2.解放军总医院第六医学中心心血管病医学部，北京 100048)

心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病，是全世界导致死亡的主要原因[1]。最新一篇报告推算中国心血管疾病现患人数3.3亿，其中冠心病1 139万[2]。冠心病是由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死的疾病。侵入性冠状动脉造影是诊断冠心病的“金标准”，目前指南越来越强调在造影前先使用无创检测方法进行风险分层[3-5]。临床中常用的冠心病无创评估方法有心电图、运动心电图、超声心动图、核素心肌灌注显像等，研究提示他们存在一定的局限性，比如敏感性低、难以应用于高龄患者等[6-9]。冠状动脉CT血管造影可直接反映冠状动脉狭窄部位及程度，诊断性能相对较好，但其使受试者暴露于辐射，并有造影剂过敏和导致肾损伤的风险[7，9]。

正常冠状动脉内血流以层流模式流动，当冠状动脉出现管腔狭窄时，层流模式被打破变为湍流，从而产生冠状动脉内湍流杂音[10-11]。近几十年来，随着声学检测设备和分析技术的发展进步，国内外学者发现在冠心病患者体表可检测到与心动周期关系相对恒定的声学信号，并认为该信号与冠状动脉狭窄相关的湍流杂音有关[12-15]。冠状动脉狭窄引起的湍流可以作为冠心病的一种新的诊断靶点，检测和分析冠状动脉狭窄相关的湍流杂音可能作为一种新的冠心病检测方法[16]。

冠状动脉湍流杂音的产生需一定的血流量和血管狭窄程度。研究发现声学方法识别血管狭窄的范围为25%～95%，狭窄<25%因狭窄程度不够，>95%因狭窄部位通过的血流极少，因此难以产生血管狭窄相关的湍流杂音[11，17]。然而，冠状动脉狭窄所致的湍流杂音是非常复杂的，利用湍流杂音来诊断冠心病，需了解一些它的声学特征，如频域特征和时域特征。此外，检测方法也需能识别和排除可能的非冠状动脉血管来源的声音。需指出的是，可能是由于声学检测设备和声学分析方法的不同，当前有关冠状动脉狭窄所致湍流杂音的声学特点国际上暂无明确定义[16]。

1.1 冠状动脉湍流杂音的声学特征

1.1.1 频域特征

20世纪60年代，Dock等[18]利用心音图最早报道了可能与冠状动脉狭窄有关的杂音频域特征，其范围为80～240 Hz。Semmlow等[19]通过分析正常人和冠心病患者的心音频率，认为与冠状动脉狭窄相关的杂音频域范围为180～300 Hz。Akay等[20]比较了快速傅立叶变换、自回归、自回归滑动平均和最小范数(特征向量)四种信号处理技术，认为300～800 Hz的频域范围与冠状动脉狭窄密切相关。Schmidt等[21]的研究认为25～250 Hz的低频范围特点可较好地区分冠心病和非冠心病患者。Samanta等[22]基于心音图，利用光谱特征识别冠心病患者，在<400 Hz的频域范围内发现了与冠状动脉狭窄相关的声学特点。以上研究提示与冠状动脉湍流杂音相关的频域范围为25～800 Hz。

1.1.2 时域特征

冠状动脉供血通常在心脏舒张期，冠状动脉湍流杂音的峰值信号理论上应与舒张中期的最大冠状动脉血流一致，在第二心音后的200～300 ms[16]。舒张期冠状动脉湍流峰值与第二心音的时间间隔为声学检测方法提供了一个相对稳定的参考点。Cheng等[23]的研究认为湍流杂音出现的时域范围为第二心音后的80 ms。Akay等[24]的研究直接引用第二心音后200～300 ms的时域范围作为湍流杂音的分析窗口。Schmidt等[25]的研究认为湍流杂音的时域范围为第二心音后的150 ms。Dragomir等[14]的研究则以第二心音后100～228 ms的时域范围作为湍流杂音的分析窗口。

1.2 非冠状动脉血管来源的声音

心脏瓣膜音、呼吸音和外界环境噪音等为非冠状动脉血管来源的声音。瓣膜音和冠状动脉湍流杂音之间的相似性是声学方法诊断冠心病的一个重要潜在混杂因素。为了减少心脏瓣膜音和其他收缩期杂音的潜在干扰，多数研究纳入的研究人群除外了心脏瓣膜病患者，且依据心脏供血的特点主要关注心脏舒张期心音[12-16]。关于如何区分舒张期湍流杂音和舒张期瓣膜音的研究很少，有学者将舒张期心音的频谱分为三种模态，利用经验小波变换方法在第三种模态中发现冠心病患者的舒张期湍流杂音一般集中在300～400 Hz，而舒张期瓣膜音通常在250 Hz以下[26]。此外，为了避免或减少外界环境噪音和呼吸音的影响，研究者们在采集心音时通常会选择一个安静的环境，使用具有噪音滤过功能的现代声学检测设备[10，12，16]，而且必要时会要求受试者做短时间的屏气动作[15]。

2.1 心脏声谱分析仪

Makaryus等[12]的研究使用心脏声谱分析仪来采集和分析冠状动脉狭窄相关的湍流杂音，该设备能检测到的声音频域为400～2 700 Hz。采集心音的同时需采集肢体导联的心电图数据以识别受试者的心跳周期，也需借助一个独立的声学传感器采集当时的环境噪音以排除干扰[16]。使用该设备共需采集受试者胸壁9个不同部位的心音数据，每个部位记录时间40 s。采集后的声音数据和心电图数据将存储在便携式电脑内，借助配套的处理分析软件进行声音的过滤、处理和分析，最终会生成微杂音评分。微杂音评分可根据9个听诊部位中的每一个单独数据计算得来，或根据9个单独数据的累积平均值得来[12]。微杂音评分的分值范围为0～1，其中0代表无疾病，1代表存在严重阻塞性冠心病。

2.2 CADence设备

CADence设备是一种手持的无线传感器。其早期版本是一种现代化数字电子听诊器 (3M Littman电子听诊器 4000型)，可检测的声音范围为20～2 000 Hz。Azimpour等[13]使用该早期设备对123例择期接受冠状动脉造影的受试者进行声学数据分析，结果发现识别任何冠状动脉直径狭窄≥50%的敏感性和特异性分别为70%和80%。TURBULENCE研究[27]使用CADence设备检测严重阻塞性冠心病，并与核素心肌灌注显像检查的客观性能标准进行对比分析。研究中该设备在4个胸壁部位收集声音数据，每个部位记录时间为30 s，记录完毕后利用无线技术将声音数据传输到基于云的分析引擎，处理分析完毕后将受试者分为阴性、阳性或不确定是否患病。目前该设备将麦克风传感器、环境噪声管理和数据预过滤相结合，已成为了一种高度工程化的声音检测装置[16]。

2.3 CADScore设备

CADScore设备是一种轻便式声学分析仪。此分析仪仅需记录每个受试者胸壁左第四肋间的心脏声音，总时长为3 min，且为了排除干扰要求受试者进行4次单独的屏气记录[15]。记录后算法先将心音自动分割成收缩期和舒张期，然后自动算法分析识别与冠状动脉狭窄湍流相关的微弱高频信号[10]和低频信号[21，25]，并将高频和低频信号测量值组合生成一个冠心病评分。已发表的研究中，冠心病评分以数字形式沿冠心病患病风险梯度(低<20，中20～30，高>30)进行检测结果报告[15]。后来研究者们进一步更新了设备的自动分析算法，最新算法纳入分析的内容包括8个声学特征和3个心血管疾病危险因素(包括性别、年龄和高血压)，并将分值=20作为判定是否存在冠心病的阈值[28-29]。

3.1 冠心病的早期筛查

目前多个大样本研究以冠状动脉直径狭窄≥50%为识别目标，研究结果提示声学检测方法的敏感性为88.7%～97.6%[12，28，30]。与现有的冠心病无创检测方法，如心电图、运动心电图、超声心动图、运动核素心肌显像等相比，后者是在患者出现胸痛、胸闷等表现，甚至是出现心肌梗死后，通过检测冠状动脉血流障碍后所导致的某些心脏结构或功能异常来诊断冠心病，很难早期识别存在轻中度冠状动脉狭窄的患者[8，16，27]。然而，声学检测方法主要检测分析的是冠状动脉狭窄所造成的湍流杂音信号，属于冠状动脉血流障碍的上游检测手段[16]，检测结果异常的受试者，尽管存在冠状动脉狭窄，但不一定存在心肌损伤或心脏功能受损。所以，声学检测方法可用于冠心病的早期筛查，检测异常者应该引起临床医生及患者的重视，必要时可早期接受冠心病的二级预防用药[15，29]。

3.2 冠心病的风险分层

有关CADence和CADScore两种声学检测设备的研究结果提示声学检测方法的阴性预测值为90.5%～96.0%，这一特性支持其可作为一种快速排除阻塞性冠心病的手段[27-28，31]。Winther等[15]发表的研究成果提示CADScore设备和Diamond-Forrester评分结合后的诊断性能得到了提升，其净重新分类指数为0.31。CADScore设备算法更新至版本3后，Schmidt等[31]先根据冠心病验前概率模型分组，然后评估CADScore设备将中间概率组的患者重新分类为低概率组的潜力。结果低概率组中患者的比例由13.6%提高至41.8%，中间概率组中的患者比例由83.4%降低至55.2%。低概率组中重分类前和重分类后的真实患病者的比例差异无统计学意义，净重分类指数=0.209。之后，Schmidt等[32]根据2019欧洲心脏病学会指南推荐的新的验前概率模型重新进行了数据分析，分析结果提示上述重分类价值依然有效。以上研究结果提示声学检测方法可能在不增加假阴性率的情况下，减少转介进一步检查的患者数量，优化冠心病的风险分层，从而降低冠心病的诊疗成本。

3.3 冠状动脉血流障碍后的功能学评估

Thomas等[27]使用CADence设备记录并分析了763例进行了血管造影的受试者的声学数据，评估声学检测方法识别主要冠状动脉直径狭窄≥70%，或左主干直径狭窄≥50%的诊断价值。声学检测方法识别目标由冠状动脉直径狭窄≥50%更改为≥70%，这更具有临床意义，因为直径狭窄≥70%对冠状动脉血流的影响更为明显。Renker等[28]和Winther等[30]使用CADScore设备识别具有血流动力学意义的冠状动脉狭窄病变(与有创冠状动脉血流储备分数检测结果对比)，结果表明声学检测方法的敏感性为81.0%～96.9%，阴性预测值为90.5%～96.0%。研究成果提示声学检测方法具有较高的敏感性和阴性预测值，可能在冠心病的无创功能学评估方面存在一定的潜在应用价值。

3.4 冠心病的预后评估

Winther等[29]报道了声学检测方法对于疑似冠心病患者的预后评估价值。研究中共有声学评分和冠心病评分两个评分，其中前者由8个冠心病相关声学特征得出，后者由前者与心血管疾病危险因素结合生成。研究共纳入1 464例患者，平均随访3.1年，观察的主要终点为全因死亡和心肌梗死，次要终点为以120 d为截止时间的早期和晚期血运重建。结果提示主要终点患者中声学评分>20的有25例(96%)，冠心病评分>20的有22例(85%)，所有接受晚期血运重建的患者冠心病评分均>20[29]。研究提示声学检测方法可能提供疑似冠心病患者死亡、心肌梗死和晚期血管重建的预后信息，进一步扩展了声学检测方法在冠心病诊疗领域中的潜在应用价值。

湍流杂音的产生需足够的血流量和一定程度的狭窄，对于次全闭塞和全闭塞的冠状动脉病变，需意识到声学检测方法可能存在假阴性的表现，可结合患者病史、症状及其他辅助检查明确诊断[4-5，16-17]。不同声学方法检测冠心病的声音采集和处理序列虽然相似，但不同方法的设备组件及数据处理分析算法导致检测结果具有一定的差异性[16]，在临床应用中“怎样进行标准化？”是一个重要问题。尽管Makaryus等[12]的研究中的9个心音采集部位可能具有潜在的解剖定位，但目前尚未报道声学检测方法在冠状动脉病变血管定位方面的潜在应用价值。心音检测时受试者的心率、血压和其他血流动力学对冠状动脉湍流的影响以及对检测结果准确性和重现性的影响目前尚不清楚[16]。此外，声学检测方法对于单支与多支病变以及不同血管和血管节段的诊断性能评估目前尚未报道，接下来尚需进一步研究说明[27-31]。

现今指南强调优化冠心病的风险评估[4-5]。过去医疗成本的增加及医疗净获益的减少使研究者意识到不能过度依赖有创成像技术[3，33]。研究提示，声学检测方法较高的阴性预测值[27-28，31]，支持其可能在门诊或社区充当“看门人”的角色以快速排除阻塞性冠心病患者。且Javanbakht等[34]的研究发现在当前冠心病诊疗模式中纳入声学检测方法，可能在相当大的程度上降低医疗成本。现代声学检测技术结合冠状动脉内湍流杂音声学分析方法可作为一种简便、安全、无创的手段来识别冠状动脉狭窄，有望进一步丰富当前冠心病的无创检测方法。

综上所述，声学检测方法诊断冠心病具有简便、安全、无创、无辐射、低成本等优势，顺应了当今冠心病诊疗的发展趋势，有望在冠心病的早期筛查、诊断、风险分层、预后评估等方面发挥一定的临床价值。

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