尼妥珠单抗联合GP治疗转移性鼻咽癌效果观察*

陈 佳，向志碧，熊 莉，段和新，刘 蓉，杨 志，吴 慧，杨再川

(湘西自治州人民医院肿瘤一科，湖南 吉首 416000)

鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma，NPC)是国内最常见的头颈部恶性肿瘤[1].由于鼻咽癌早期多无症状或轻微临床症状，确诊时有70%～80%的患者为中晚期[2]，且有6%～15%的患者在初诊时即出现远处转移[3].随着精准放疗的到来，鼻咽癌局部控制率可达80%以上[4]，但远处转移仍控制不佳，这是导致鼻咽癌治疗失败的主要因素之一[4-5].Jiang等[6]报道精准放疗后鼻咽癌远处转移率为12.8%，其中骨、肺、肝等是最为常见的转移器官[5].全身化疗是治疗转移性鼻咽癌的主要手段，张力教授[7]的一项多中心研究发现，吉西他滨+顺铂(GP)治疗方案的疗效比多西他赛+顺铂(PF)方案好，因此GP方案被推荐为复发转移性鼻咽癌一线化疗的金标准.但单纯化疗疗效仍不尽人意，近几年学者们开始探索联合治疗模式，如化疗联合免疫检查点抑制剂、化疗联合靶向治疗等.其中卡瑞利珠单抗联合GP化疗[8]的疾病客观有效率可达87.3%，较单纯化疗降低了46%的疾病进展风险及33%的死亡风险.2020年CSCO指南将此联合治疗方案推荐为转移性鼻咽癌的一线治疗方案，但仍有部分患者存在免疫检查点抑制剂原发性耐药，或因经济、毒副反应等原因无法使用免疫检查点抑制剂.表皮生长因子受体(EGFR)与肿瘤细胞的增殖、转移、放/化疗的抵抗增加密切相关，能明显影响鼻咽癌患者的预后[9].尼妥珠单抗是应用于鼻咽癌治疗的新型靶向药物[10-11]，仅推荐用于局部中晚期鼻咽癌的同步放疗，当前，有关尼妥珠单抗联合化疗治疗转移性鼻咽癌的研究报道较少，联合GP方案治疗复发转移性鼻咽癌未见报道.为进一步提高转移性鼻咽癌的疗效，本研究对比了GP+尼妥珠组、GP组患者的疾病客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及不良反应，旨在为治疗转移性鼻咽癌提供新的治疗选择.

1.1 病例选择

选取2019年6月至2020年12月在湘西州人民医院经病理确诊的晚期转移性鼻咽癌患者28例，包括初治和治疗后发生转移的患者，按治疗方式分为实验组和对照组(各14例).纳入标准：(1)病理及影像学确诊为初治转移性鼻咽癌及治疗后转移性鼻咽癌患者(按UICC第8版分期)；
(2)免疫组化EGFR阳性；
(3)影像学上评估至少有一个可测量病灶；
(4)既往未接受过GP方案及尼妥珠单抗治疗；
(5)年龄18～70岁；
(6)ECOG评分为0～2分；
(7)WBC不小于4×109/L，Hb不小于100 g/L，肝、肾功能正常，心肌酶谱正常，心电图正常；
(8)预计生存期大于3月，可随访，无其它严重疾病；
(9)均经本人或法定代理人签署化疗及靶向治疗知情同意书.排除标准：(1)有严重感染、发热和其他并发症；
(2)有其他恶性肿瘤史，或同时存在多个原位癌；
(3)精神病人或完全不能合作治疗者.两组患者的一般资料差异无统计学意义.

1.2 治疗方法

(1)实验组：尼妥珠单抗(200 mg，ivgtt，d0，7)+吉西他滨(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+顺铂(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，顺利完成6周期治疗后予以替吉奥(40 mg口服bid d1-14 q4w)维持化疗1年.

(2)对照组：吉西他滨(1.0 g/m2，ivgtt，d1，8)+顺铂(25 mg/m2，ivgtt，d1-3)，q3w，顺利完成6周期治疗后予以替吉奥(40 mg口服 bid d1-14 q4w)维持化疗1年.

(3)对于未接受过鼻咽部放疗的患者，在化疗后达到CR或PR则加鼻咽部放疗，放疗期间同步1～2周期化疗.同步化疗方案：顺铂25 mg/m2ivgtt d1-3 q3w.对于骨转移有临床症状者，可行局部骨转移灶姑息性放疗.

(4)放疗方式均为调强放射治疗，使用Eclipse计划系统(瓦里安医疗系统公司)进行计划设计，结合MRI及CT融合图像进行靶区勾画.鼻咽部放疗：GTVnx为化疗前鼻咽部肿瘤范围，GTVnd为化疗后可见淋巴结，处方剂量为95%PGTVnx 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PGTVnd 66-69.96Gy/2-2.12Gy/33f，95%PTV1 60.06 Gy/1.82 Gy/33f，95%PTV2 50.96Gy/1.82Gy/28f.骨转移灶放疗的处方剂量为：95%PTV 30Gy/3Gy/10f.依据RTOG 0225危险器官限量，均在限量范围内.

1.3 观察指标

比较两组患者的客观有效率、缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期及不良反应情况.

1.4 统计学方法

使用SPSS 23.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料分析采用秩和检验.采用K-M法进行生存分析，并用Log-rank检验比较两组的生存情况，使用Cox比例风险模型计算风险比(HR)，使用R语言绘制森林图并进行亚组分析.P<0.05代表数据具有统计学意义.

2.1 一般资料

本研究共纳入28例患者，两组患者的年龄、性别、ECOG评分、病理类型、转移部位等基线情况均具有可比性(P>0.05).实验组中有8例患者完成了6周期治疗，4例患者因疾病进展，1例患者因出现IV度血红蛋白减少，1例患者因自身要求而未完成6周期治疗.对照组中有7例患者完成了6周期治疗，3例患者因疾病进展，1例患者因治疗过程中出现鼻咽部大出血死亡，1例患者因治疗过程中出现肺栓塞死亡，2例患者因自身要求而未完成6周期治疗.

2.2 近期疗效

实验组中有11例患者得到了客观缓解，对照组中有6例患者得到了客观缓解，实验组和对照组的ORR分别为78.57%，50.00%(P=0.115)，在获得应答者中实验组的中位DOR为7个月，显著大于对照组的5个月(P=0.068)，尼妥珠单抗联合化疗的DCR为92.86%，高于单纯化疗组(85.70%)，但两组无显著差异(P=0.541)，见表1.

表1 两组病例近期疗效比较

2.3 生存分析

实验组中有12例患者(85.71%)出现了疾病进展，对照组有14例(100%)出现了疾病进展，实验组的中位PFS为11个月，明显长于对照组的7个月(P=0.043).实验组、对照组的中位OS分别为19个月、13个月(P=0.043).实验组与对照组6个月的PFS率分别为85.71%，71.42%(P=0.357)，12个月的PFS率分别为50%，14.28%(P=0.043)；
实验组与对照组6个月的OS率均为100%(P=1.000)，12个月的OS率分别为92.86%，78.57%(P=0.280)，24个月的OS率分别为21.42%，0.00%(P=0.067).亚组分析发现，病理类型、治疗阶段、是否发生肝转移、是否发生肺转移、是否发生骨转移、转移器官数组的OS及PFS均是实验组较对照组更获益，见图1～3.

图1 两组患者的PFS及OS生存曲线

图2 PFS亚组分析森林

图3 OS亚组分析森林

2.4 安全性分析

两组患者的不良反应均表现为骨髓抑制、胃肠道反应及肝功能损伤，其中以骨髓抑制的发生率最高.实验组中发生任意程度的骨髓抑制达78.57%，对照组中为85.71%，两组无统计学差异(P=0.662).在实验组中3～4级骨髓抑制率为33.33%，而对照组为64.28%(P=0.058).两组患者的胃肠道反应均较轻，主要表现为食欲下降、恶心及轻度的呕吐反应，未观察到腹泻等其它胃肠道反应.实验组、对照组发生1级肝功能损伤率分别为21.43%，7.14%(P=0.280)，2级肝功能损伤率均为7.14%(P=1.000).本研究中患者无尼妥珠单抗相关不良反应发生，见表2.

表2 两组患者不良反应比较

EGFR与肿瘤细胞的增殖、转移、放/化疗的抵抗增加密切相关，而超过90%的鼻咽癌患者都存在EGFR高表达[12]，EGFR是鼻咽癌治疗的重要靶点，因此对EGFR阳性的鼻咽癌患者使用抗EGFR靶向治疗能够在一定程度上提高疗效.目前临床上常用的抗EGFR的治疗性抗体主要包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗，前者为人鼠嵌合型，后者为人源化型.已有多项研究证明西妥昔单抗联合化疗可提高晚期头颈部鳞癌疗效[13-16]，此方法已成为晚期头颈部鳞癌一线治疗方案[17].复旦大学附属肿瘤医院的回顾性研究也证实了西妥昔单抗联合化疗在复发转移性鼻咽癌患者治疗中的安全性和有效性，目前，西妥昔单抗联合化疗治疗复发转移性鼻咽癌已纳入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南.尼妥珠单抗的作用位点和特异性与西妥昔单抗相同，故二者抗肿瘤作用相仿，由于尼妥珠单抗为人源化抗体，其不良反应较西妥昔单抗明显减轻[18].目前尼妥珠单抗用于局部中晚期鼻咽癌的同步放疗已被指南所推荐.陈明远教授团队[19]的一篇回顾性分析显示，尼妥珠单抗联合IMRT同步放化疗较单纯同步放化疗显著提高了患者的无远处转移生存率和OS，且两组的不良反应无明显差异.目前已有研究报道，与单纯PF化疗相比，尼妥珠单抗联合PF化疗治疗晚期鼻咽癌可进一步提高疗效，且无其他不良反应增加[20-21].已有研究证实GP方案较PF方案在复发转移性鼻咽癌中疗效更佳，GP方案已成为复发转移性鼻咽癌首选化疗方案，而尼妥珠单抗联合GP治疗转移性鼻咽癌目前尚未见报道.本研究在GP方案化疗的基础上联合应用尼妥珠单抗靶向治疗，探索此联合方案是否可进一步提高转移性鼻咽癌的疗效.

在本研究中，尼妥珠单抗+GP的客观缓解率为78.57%，疾病控制率达92.86%，在舒禹先[20]的临床研究中显示，顺铂和氟尿嘧啶联合尼妥珠单抗治疗转移性鼻咽癌的总有效率达到72.0%，疾病控制率达到92.0%，结果与本研究相似.本研究中，GP组的客观缓解率仅为50.00%，疾病控制率为85.70%，近期疗效实验组差，但差异无统计学意义(P>0.05).在一项尼妥珠单抗联合PF方案诱导治疗局部晚期鼻咽癌的多中心临床研究中也显示，尼妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组在缓解率方面未显示出显著优势(P=0.143)[22].

本研究结果显示，尼妥珠单抗联合GP化疗较单纯GP化疗可提高患者的远期预后.联合治疗组的中位PFS为11个月，而单纯GP组为7个月，差异具有统计学意义(P=0.043)，降低了约53%的疾病进展风险，实验组和对照组6个月的PFS率分别为85.71%，71.42%，12个月的PFS率分别为50%，14.28%.尼妥珠单抗联合GP化疗的中位OS为19个月，GP组为13个月(P=0.043)，尼妥珠单抗组较单纯化疗组降低了约60%的死亡风险.实验组和对照组6个月的OS率均为100%，12个月的OS率分别为92.86%，78.57 %，24个月的OS率分别为21.42%，0.00%.Zhao等[21]采用尼妥珠单抗联合PF化疗方案治疗晚期转移性鼻咽癌，研究发现尼妥珠单抗+PF的中位PFS为7个月，中位OS为16.3个月，均低于本研究，这也间接表明尼妥珠单抗联合GP方案可能比联合PF方案疗效更好.在亚组分析中，尼妥珠单抗+GP方案在病理类型、治疗阶段、是否发生肝转移、是否发生肺转移、是否发生骨转移、转移器官数等亚组中较单纯GP方案具有更好的OS及PFS，但在ECOG评分为2分的患者中，尼妥珠单抗+GP组的PFS及OS均未较GP组获益，因此靶向+化疗的联合治疗方案的适用人群可能是体能状况较好的患者.

本研究显示GP化疗治疗晚期转移性鼻咽癌的中位OS只有13个月，完成6周期化疗患者的中位OS也只有17个月，明显低于张力教授团队的22.1个月[7]，造成差异的原因可能有：(1)本研究样本数较少；
(2)本研究出现肝脏转移为53.57%，而张力教授研究为37%，出现肝脏转移患者的预后更差；
(3)本研究纳入的患者ECOG评分为0～2分，1～2分的患者占71.43%，且有28.57%的患者为0分，而张力教授研究入组的条件为ECOG评分为0～1分，评分为1分的患者有67%；
(4)湘西地区患者经济条件普遍偏差，许多患者在疾病进展后没有条件继续后线治疗.

在安全性分析中，两组的主要不良反应均为骨髓抑制、胃肠道反应及肝功能损伤，其中骨髓抑制发生率最高，在尼妥珠单抗+GP组中有11例患者出现了任意程度的骨髓抑制，GP组中有12例患者出现了任意程度的骨髓抑制，两组无明显差异(P=0.662)，实验组、对照组发生1级骨髓抑制率分别为50.00%，25.00%(P=0.115)，2级骨髓抑制率分别为33.33%，64.28%(P=0.058).实验组、对照组胃肠道反应均较轻，仅出现了1～2级的消化道反应，发生率分别为35.71%，50.00%(P=0.445).实验组、对照组发生1级肝功能损伤率分别为21.43%，7.14%(P=0.280)，2级肝功能损伤率均为7.14%(P=1).两组均未出现严重的、致死的不良反应，且两组不良反应无统计学差异，与尼妥珠单抗相关的低血压、皮疹、发热等不良反应均未出现，这也显示出了尼妥珠单抗的安全性，在GP化疗的基础上联合尼妥珠单抗不会增加毒副反应.

综上所述，在GP化疗的基础上联合尼妥珠单抗靶向治疗较单纯GP化疗可进一步提高晚期转移性鼻咽癌的治疗疗效，且不增加毒副反应，但本研究样本数较少，还需要多中心的大样本研究数据进一步证实.当前，靶向联合免疫及化疗的4药联合方案已在肺癌晚期的治疗中取得了良好效果，本研究显示尼妥珠单抗治疗转移性鼻咽癌有效、低毒，由此可以看出尼妥珠单抗在鼻咽癌治疗方面具有良好的应用前景，未来尼妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂+化疗，尼妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂去化疗方案治疗转移性鼻咽癌或将成为下一步研究方向.