特殊人群患2型糖尿病的降糖药物选择策略Δ

葛金华，吕 娜，冯志海（1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450046；
.河南省中医药研究院附属医院内分泌科，郑州 450004；
3.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州 450099）

近年来，随着人们生活方式的改变，糖尿病患病率在全球范围内逐年上升，我国≥18岁人群糖尿病的患病率高达11.2%，且2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病患者的90%以上[1]，严重威胁人类生命健康。药物治疗在糖尿病治疗中占非常重要的地位。目前，临床使用的降糖药物种类繁多，主要包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（sodium glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）、胰岛素、胰高血糖素样肽1 受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）等[2]。降糖药物不断丰富，治疗理念亦在不断变化，每种降糖药物的作用特点和适用人群各不相同，每位糖尿病患者的病情也是千差万别，故医师应熟悉各类药物的特点，并根据患者的具体情况个性化选择治疗药物。

患T2DM的特殊人群是指患有T2DM的儿童、老年人、妊娠期妇女，以及合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、肾病、肝病等的T2DM患者[1]。该类特殊人群因年龄、性别、生理和病理状态的不同，在药物治疗方面与普通T2DM患者存在明显差异。本文根据最新循证医学证据，系统综述了T2DM 特殊人群降糖药物的选择策略，旨在为T2DM特殊人群临床降糖治疗方案的制定提供参考。

1.1 合并ASCVD 或伴有心血管高危风险的T2DM患者

在治疗合并ASCVD 或伴有心血管高危风险的T2DM患者时，临床必须兼顾降糖有效性和心血管安全性，应优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物。英国糖尿病前瞻性研究及其后续的10 年随访研究结果显示，与常规治疗（饮食治疗）相比，应用二甲双胍可使超重或肥胖T2DM患者的全因死亡风险下降35%，心肌梗死风险下降39%，并具有延续效应[3]。一项研究显示，对于合并急性冠脉综合征的T2DM患者，使用二甲双胍治疗者的全因死亡率较未使用二甲双胍者的更低[4]。EMPA-REG研究纳入了合并心血管疾病的T2DM患者，该研究结果显示，在二甲双胍治疗的基础上联合使用恩格列净，可使患者心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点风险降低34%，全因死亡风险降低32%[5]。CANVAS研究纳入了合并有心血管高危因素的T2DM患者，其结果显示，在二甲双胍治疗的基础上联合使用卡格列净，可使患者心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的发生风险降低14%，心力衰竭住院的风险降低35%[6]。在DECLARE-TIMI 58 研究纳入的T2DM患者中，约60%的患者合并心血管危险因素，该项研究结果显示，在二甲双胍治疗的基础上联合使用达格列净，可降低T2DM患者心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点风险[7]。对于T2DM 合并ASCVD 患者，LEADER研究显示，与单用二甲双胍相比，联合使用二甲双胍和利拉鲁肽能够显著降低患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险（-13%）、心血管死亡风险（-22%），同时还能降低其全因死亡风险（-15%）[8]。SUSTAIN-6 研究显示，与单用二甲双胍相比，在二甲双胍治疗的基础上，每周皮下注射司美格鲁肽1 次能够显著降低患者的MACE 风险（-26%），其中非致死性脑卒中风险的降低较为明显（-39%）[9]。REWIND研究显示，在合并ASCVD高危因素的T2DM 患者中，联合使用二甲双胍和度拉糖肽治疗较单用二甲双胍更能显著降低患者的MACE 风险（-12%），其中非致死性卒中风险下降明显（-24%）[10-11]。一项Meta 分析对比了DPP-4i 使用者（76 026 例）与非DPP-4i 使用者（81 452 例）的相关心血管结局，结果显示，DPP-4i（包括利格列汀、西格列汀等）的使用不会增加T2DM患者的MACE风险，其用于T2DM合并心血管疾病患者的降糖治疗是安全的[12]。基于上述报道和《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[1]，笔者认为，对于合并ASCVD 或伴有心血管高危风险的T2DM 患者，不论其糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证，均可在二甲双胍的基础上加用GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽）或SGLT2i（如恩格列净、卡格列净、达格列净）进行治疗；
若患者存在SGLT2i 或GLP-1RA 的禁忌证，则可改用DPP-4i（如利格列汀、西格列汀）。

1.2 合并心力衰竭的T2DM患者

流行病学调查显示，糖尿病患者心力衰竭的发病率为9%～22%，比非糖尿病患者增加2～4 倍[13]。有研究指出，二甲双胍可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的降低有关，亦与糖尿病合并心力衰竭患者存活率的提高相关[14]。EMPA-REG、CANVAS 和DECLARETIMI 58 研究均显示，在二甲双胍的基础上联合使用恩格列净、卡格列净和达格列净，均可有效降低T2DM 患者的心力衰竭住院风险[5-7]。结合上述报道和《中国2型糖尿病防治指南（2020 年版）》[1]，笔者认为，对于T2DM合并心力衰竭的患者，不论其HbA1c 是否达标，只要没有禁忌证，均可在二甲双胍的基础上加用SGLT2i（如达格列净、恩格列净和卡格列净）。但值得注意的是，噻唑烷二酮类（如吡格列酮）和沙格列汀、阿格列汀可能会增加患者心力衰竭的发生风险[15]，应避免用于T2DM 合并心力衰竭患者。

1.3 并发肾病的T2DM患者

多项研究表明，SGLT2i（如恩格列净）在发挥降糖作用的同时，还具有一定的肾保护作用，故在二甲双胍治疗的基础上联合使用SGLT2i能够降低T2DM肾病患者的尿蛋白水平，并可延缓其病情进展[16-17]。此外有研究指出，与单用二甲双胍相比，联合使用二甲双胍和GLP-1RA（如利拉鲁肽）能够显著降低T2DM 肾病患者复合终点（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）的发生风险[8]；
与使用胰岛素相比，使用格列喹酮能够改善T2DM肾病患者肾小球滤过、肾小管重吸收功能，有效降低其尿白蛋白水平，且该方案致患者低血糖事件发生的风险低于胰岛素[18]。结合上述报道和《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[1]，笔者认为，对于估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥45 mL/（min·1.73m2）的T2DM 肾病患者，若不存在禁忌证，应首选二甲双胍控制血糖；
若HbA1c 未达标，不存在禁忌证的患者可加用SGLT2i；
若存在SGLT2i的禁忌证，则可选择GLP-1RA；
若HbA1c仍未达标，则可酌情选用格列喹酮[1]。对于eGFR 为30～44 mL/（min·1.73m2）的T2DM肾病患者，建议使用GLP-1RA（司美格鲁肽及利司那肽）进行治疗，不宜起始使用二甲双胍，若已使用，则应减少药物剂量[2]。对于eGFR 为15～29 mL/（min·1.73m2）的T2DM 肾病患者，建议使用GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽）进行治疗，禁用二甲双胍[2]。利格列汀、那格列奈可全程用于T2DM 肾病患者且不需要调整剂量。对于口服降糖药物后血糖仍不达标的T2DM肾病患者，应及时改用胰岛素治疗[2]；
但对于eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的T2DM肾病患者，由于其肾脏对胰岛素的清除率降低，使用胰岛素时应酌情减少其剂量，以免发生低血糖[2]。

1.4 合并肝病的T2DM患者

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是T2DM 的常见合并症，可进展为肝硬化甚至相关性肝癌。临床实践证实，吡格列酮可以改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代谢紊乱，降低肝酶水平，减少肝脏脂肪含量，改善肝纤维化[19]；
恩格列净能够明显降低T2DM 合并NAFLD 患者肝脏脂肪含量和体质量[20]；
利拉鲁肽有助于改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代谢水平、肝脏脂肪沉积及肝功能[21]；
吡格列酮联合利拉鲁肽可改善T2DM合并NAFLD老年患者的糖代谢水平及肝功能[22]。基于上述文献，笔者认为，对于T2DM合并NAFLD患者，可优先选用二甲双胍联合吡格列酮治疗，同时还可选择联合使用SGLT2i（如达格列净）；
对于超重或肥胖患者，可优先选用二甲双胍联合GLP-1RA（如利拉鲁肽）治疗[23-24]。对于肝功能不全患者，使用利格列汀、沙格列汀、利司那肽时均不需要调整剂量；
但对于经治疗后血糖仍不达标的肝功能不全患者，应及时改用胰岛素治疗[1]。

1.5 并发胃轻瘫的T2DM患者

糖尿病性胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是指在没有机械性梗阻的情况下糖尿病患者所出现的胃动力障碍和排空延迟，是糖尿病常见的慢性并发症。已有研究报道，DGP患者使用胰岛素的疗效优于口服降糖药物[25]。这可能与口服药物的药效会受到胃排空延迟的影响有关，故对于DGP 症状严重的T2DM 患者，建议使用胰岛素。GLP-1RA（如利拉鲁肽）作用于胃肠道，可延缓胃排空，加重胃轻瘫，因此DGP患者应谨慎使用GLP-1RA[26]。

1.6 合并高尿酸血症或痛风的T2DM患者

有12.2%～26.9%的高尿酸血症和痛风患者合并糖尿病[27]。有学者指出，达格列净既能有效降低血尿酸水平，减少痛风发作，又能减少心力衰竭恶化风险，改善患者的长期预后，整体安全性较好，故适合于多病共存的老年患者[28]。此外，降糖药物SGLT2i、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-4i 和二甲双胍也具有降尿酸作用[27]，而胰岛素具有升尿酸作用[29]。因此，对于合并高尿酸血症或痛风的T2DM患者，应优先选用兼有降尿酸作用的降糖药物，慎用胰岛素。

1.7 合并骨质疏松症的T2DM患者

T2DM 合并骨质疏松症是指以血糖升高和骨密度减低为特点的内分泌代谢性疾病。T2DM 患者骨质疏松症的发病率明显升高，且易发生病理性骨折，致残率较高[30]。利拉鲁肽能够降低血清趋化素水平，提高骨密度，是治疗T2DM 合并骨质疏松症的有效药物[31]。对于合并骨质疏松的T2DM老年患者，利拉鲁肽联合阿法骨化醇在降低血糖、改善骨代谢和骨密度方面的效果较好[32]。基于现有文献，笔者认为，对于合并骨质疏松症的T2DM患者，应选用不影响骨代谢或有骨保护作用的降糖药物，如二甲双胍[33]、GLP-1RA（如利拉鲁肽）[34]；
对于合并骨质疏松症的T2DM男性患者和绝经期妇女，应避免使用噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮）[35]。

T2DM 老年患者并发症、合并症多，对低血糖的耐受能力差，更应注重降糖治疗的安全性，特别应避免严重低血糖的发生。恩格列净和卡格列净的心血管结局研究（cardiovascular outcomes trials，CVOT）显示，两者均可降低T2DM患者的MACE风险，老年亚组结果与总人群结果相似[36]。达格列净和恩格列净的CVOT 显示，两者均能够降低T2DM患者的心力衰竭住院风险，老年亚组结果与总人群结果相似[36]。利拉鲁肽联合二甲双胍可较好地控制老年肥胖T2DM患者的血糖水平，可显著改善其胰岛β 细胞的功能异常，延缓糖尿病进程，且安全性高[37]。利格列汀单药治疗或与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗均可有效降低T2DM 老年患者的血糖水平[38]。基于上述文献，笔者认为，对于T2DM 老年患者，应选择安全、简单的降糖方案，并建议优先选择低血糖风险较低的药物单用或联合使用，如二甲双胍、DPP-4i、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2i、GLP-1RA[1，39]；
对于没有禁忌证的T2DM老年患者，合理使用SGLT2i或GLP-1RA，可在降糖的同时改善其改善心、肾结局[1]；
对于胰岛β细胞功能不佳的T2DM老年患者，应首选长效胰岛素类似物（德谷胰岛素注射液、甘精胰岛素注射液、地特胰岛素注射液）进行胰岛素起始治疗[39]。

胰岛素皮下注射联合二甲双胍口服能够有效改善T2DM 儿童相关指标和胰岛功能，临床疗效显著[40]。口服降糖药物中，只有二甲双胍可用于10岁以上的T2DM儿童患者[1]；
门冬胰岛素可用于治疗2岁以上的T2DM儿童患者，甘精胰岛素、地特胰岛素则可用于治疗6岁以上的T2DM 患者[41]。美国FDA 于2019 年批准利拉鲁肽用于治疗10岁以上的T2DM儿童患者，但我国尚未批准任何GLP-1RA 用于18 岁以下的T2DM 儿童患者[1]。笔者认为，对于T2DM 儿童患者，可选择二甲双胍或（和）胰岛素进行治疗；
如果有糖尿病症状、严重高血糖、酮症或酮症酸中毒则可选择胰岛素进行治疗。

由于胰岛素不能通过胎盘屏障，因此T2DM妊娠期妇女使用胰岛素不会影响胎儿健康。一项评价门冬胰岛素与生物合成人胰岛素治疗妊娠期糖尿病妇女有效性和安全性的荟萃分析结果显示，门冬胰岛素可显著降低妊娠期糖尿病妇女的餐后血糖[42]。与中性鱼精蛋白锌胰岛素相比，地特胰岛素可使妊娠期妇女的血糖水平更快达标，且低血糖发生风险更低[43]。为保证胎儿的安全，笔者认为，T2DM 妊娠期妇女可安全使用的降糖药物包括所有的人胰岛素（短效、中效及预混的人胰岛素）和胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素），除二甲双胍外的其他口服降糖药物均不推荐[1]。由于我国暂无妊娠期妇女使用二甲双胍的适应证，因此相关用药必须征得患者知情同意；
此外，对于胰岛素抵抗严重且所需胰岛素剂量较大的妊娠期妇女，可适当联用二甲双胍进行治疗。

因为口服降糖药物可通过乳汁被婴儿消化吸收，故其有诱发婴儿低血糖的风险。目前，临床尚无哺乳期妇女使用GLP-1RA 的安全性数据。胰岛素为大分子蛋白，母乳中的胰岛素即便进入婴儿消化道，也会被胰蛋白酶消化，故不会对婴儿产生不良影响[44]。基于此，笔者建议，T2DM 哺乳期妇女可选用胰岛素进行降糖治疗[1]。

6.1 肥胖型T2DM患者

糖尿病患者体质量增加可加重胰岛素抵抗，使血糖控制的难度增加；
减轻糖尿病患者的体质量，可有助于改善其胰岛素抵抗，从而降低其血糖水平[45]。研究指出，降糖药物减轻体质量的作用大小依次为：GLP-1RA＞SGLT2i＞二甲双胍＞α-糖苷酶抑制剂[46]。其中，GLP-1RA、SGLT2i可降低患者体质量，并减少其内脏脂肪；
二甲双胍可降低患者体质量，但对其内脏脂肪的影响不明确[45]。临床实践证实，对于肥胖型T2DM患者，利拉鲁肽联合二甲双胍的治疗效果显著[47-48]。基于此，笔者认为，T2DM 肥胖型患者的首选药物应为二甲双胍；
当该药单用疗效不佳时，建议加用GLP-1RA（如艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽周制剂）。

6.2 低血糖风险较高的T2DM患者

对于糖尿病病程＞15年、既往发生过无感知性低血糖、有严重微血管和大血管并发症、肝肾功能不全、全天血糖波动明显并反复出现低血糖症状的患者，应特别注意防范低血糖的发生[49]。在降糖药物中，胰岛素、磺脲类、格列奈类药物均可引发低血糖，其中格列奈类药物的低血糖风险及程度较磺脲类低；
二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i 不会增加患者低血糖风险，单用一般不会引起低血糖[1]。基于此，笔者建议，对于低血糖风险较高的T2DM患者，应首选二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RA作为降糖药物；
若患者胰岛素分泌不足或缺乏，需要应用磺脲类、格列奈类药物或胰岛素时，应注意及时调节使用剂量，同时密切关注患者的低血糖风险[39]。

6.3 降糖治疗依从性差的T2DM患者

新型长效GLP-1RA 度拉糖肽注射液用于治疗T2DM，每周只需注射1次，可有助于提高患者的治疗依从性。同时有研究报道，与度拉糖肽注射液0.75 mg（每周1次）比较，度拉糖肽注射液1.5 mg（每周1次）能更有效地降低患者HbA1c、空腹血糖及体质量，且引发低血糖的风险较低[50-51]。笔者认为，对于经常出差、生活作息不规律、进餐不规律导致的降糖治疗依从性差的T2DM患者，应尽量减少给药频次，即尽量选择每天使用1次的降糖药物，如二甲双胍缓释片、格列美脲片、格列齐特缓释片、达格列净片、利格列汀片、吡格列酮片、甘精胰岛素注射液和每周只需注射1次的度拉糖肽注射液等，以提高其治疗依从性。

医师在制定降糖药物治疗方案时，必须综合评估T2DM 患者的病情，明确其是否合并ASCVD 或伴有心血管高危风险等危险因素，是否为T2DM 老年患者、儿童患者、妊娠期/哺乳期妇女或其他特殊人群，然后根据其不同特征，依据最新循证医学证据，合理选用降糖药物，制定个体化降糖治疗方案，从而精准降糖，并预防和延缓糖尿病并发症的发生。