MRI马赛克结构联合微血管侵犯预测肝细胞癌肝切除术后早期复发的价值

张 剑，杨冠华，何 平，王新辉，舒建军，陈 勇

肝切除术是早中期肝细胞癌(HCC)患者首选的治疗方式，但其术后5年的复发率高达40%～70%。对高危复发风险的HCC患者术后采取积极的辅助性治疗和随访，能提高患者的总体生存率和无复发生存率。以往研究发现瘤体的直径、数目、微血管侵犯(MVI)、是否为解剖性肝切除等是影响术后早期复发的独立危险因素，但各研究结果并不统一，仍需更多外部验证[1-2]。本研究旨在探讨基于MRI特征和临床病理特征预测单发无大血管侵犯的HCC患者肝切除术后早期复发的价值。

1.1 一般资料：回顾性分析2016年1月至2020年2月经根治性手术切除的HCC患者136例，其中宁夏医科大学总医院121例，石嘴山市第一人民医院15例。纳入标准：①患者手术后病理证实为HCC；
②单发肿瘤；
③手术前2周内行腹部MRI增强扫描；
④临床资料完整，图像质量良好。排除标准：①患者术前有局部或全身肿瘤治疗史；
②存在门静脉癌栓；
③术前存在肝外转移；
④随访期间失访者。从医疗记录中收集HCC患者术前1周内的临床基线资料和手术切除后的病理资料。

1.2 检查方法：采用GE 3.0T 核磁共振扫描仪 (GE Signa 3.0T HD)、8通道相控阵体部线圈(宁夏医科大学总医院)以及Siemens AVANTO 1.5T 磁共振成像仪、8通道相控阵体部线圈(石嘴山市第一人民医院)完成检查。MRI平扫包括T1WI同反相位、T2WI-FS、DWI序列(b值=0、800 s/mm2)。T1WI参数：TR160 ms，TE2.5 ms，视野350×270 mm，层厚5 mm，层间距2 mm，矩阵286×190。T2WI-FS参数：
TR7500 ms，TE87 ms，视野350×270 mm，层厚5 mm，层间距2 mm，矩阵388×192，NEX 2次。MRI增强扫描采用LAVA序列，LAVA参数：TR4.5 ms，TE1.7 ms，视野350×270 mm，层厚5.0 mm，层间距2.5 mm，NEX 1次。对比剂采用钆喷替酸葡甲胺，总量为0.2 mmol/kg，流量为2 mL/s。

1.3 瘤体MRI特征分析：由两位高年资放射科医师采用独立盲法阅片，对HCC瘤体的MRI特征进行评估，如产生分歧则协商达成共识。评估项目包括：①瘤体最大直径。②瘤体信号强度。③瘤体形态边缘，规则为结节型肿瘤，边缘光滑，边界清晰；
不规则为瘤体形态不规则，边缘不光滑、有突起，或边界不清晰。④瘤周异常强化，动脉期瘤体边缘肝组织出现不规则强化区，延迟期与背景肝实质形成等信号。⑤瘤内动脉，动脉期瘤体内部出现扩张、迂曲、紊乱的小血管影。⑥马赛克结构，瘤体内存在无规律的瘤内结节或多发纤维间隔。⑦瘤体包膜是否完整。⑧强化方式，典型强化指瘤体动脉期呈非环状高强化，瘤体门静脉期或延迟期呈非周边廓清，DWI序列呈均匀等或高信号；
靶环样强化指瘤体动脉期呈环状强化，门静脉期或延迟期呈周边廓清，延迟期中央强化，DWI序列表现为靶环样高信号。⑨瘤体平均ADC值，在b值=800s/mm2的ADC图上，测量瘤体实性成分(避开出血、坏死、囊变)的平均ADC值，感兴趣区(ROI)的面积为30～100 mm2，不同部位测量3次取平均值。

1.4 术后随访：所有术后HCC患者前半年每1～2个月复查1次腹部超声或CT或MRI以及AFP，以后每3～6个月复查 1次。随访的终点定义为患者术后2年内出现肝内复发，如果无早期复发则至少随访2年。当HCC患者手术切除术后2年内通过腹部CT或MRI或DSA等影像学检查发现新发病灶伴或不伴AFP升高，定义为肝内早期复发。

2.1 临床病理特征与早期复发的关系：共纳入136例HCC患者，其中男102例(75.00%)，女34例(25.00%)，年龄(54.92±10.29)岁。早期复发组96例(70.59%)，无早期复发组40例(29.41%)。总体中位无复发生存时间为7.5个月，早期复发组中位无复发生存时间为5.0个月，无早期复发组中位无复发生存时间为21.5个月。2组患者在年龄、性别、乙肝表面抗原、有无肝硬化、血清肌酐、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、ALT、淋巴细胞、血小板计数、AFP、Child-Pugh分级、ALBI分级和肿瘤分化程度方面差异无统计学意义(P>0.05)。早期复发组患者AST和中性粒细胞水平更高、多发生MVI，2组差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 肝细胞癌患者临床特征分析

2.2 瘤体MRI特征与早期复发的关系：2组患者在肿瘤位置、瘤体T1WI信号、瘤体T2WI信号、瘤周异常强化和瘤体平均ADC值方面差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者在瘤体最大直径、瘤体形态边缘、瘤内动脉、瘤体内马赛克结构、瘤体包膜、强化方式方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 肝细胞癌患者MRI特征分析

2.3 多因素生存分析及ROC曲线分析：经多因素生存分析结果显示，患者MRI存在瘤体内马赛克结构(HR= 0.545，95%CI：0.301～0.988，P<0.05，图1,目录后)和术后存在MVI(HR=0.395，95%CI：0.206～0.757，P<0.05)是预测HCC患者肝切除术后早期复发的独立危险因素(见表3)。患者术前MRI存在瘤体内马赛克结构预测早期复发的AUC为0.718(95%CI：0.633～0.803)，灵敏度为76.04%，特异度为67.50%。患者术后病理存在MVI预测早期复发的AUC为0.719(95%CI：0.633～0.804)，灵敏度为81.25%，特异度为62.50%。瘤体内马赛克结构联合MVI预测早期复发的AUC为0.789(95%CI：0.706～0.872)，灵敏度为65.62%，特异度为82.50%，见图2(封三)。

表3 肝细胞癌患者多因素生存分析

HCC的早期复发(术后2年内)以肝内复发最为多见，约占总体肿瘤复发率的70%，这与术前或术中已经存在的微小播散灶有关。对于具有高危复发风险的HCC患者，术后辅助性TACE治疗、抗病毒治疗、靶向和免疫治疗有助于减少复发、延长患者生存时间[2]。因此在制定更有效、个性化的治疗管理策略以改善肝癌患者预后时，评估早期复发风险十分重要。

MRI瘤体内马赛克结构是本研究中预测HCC患者肝切除术后早期复发的独立危险因素，这与以往的研究结果一致[3]。在早期复发组中有76.04%的患者存在瘤体内马赛克结构，并且存在这一危险因素的患者人均无复发生存时间明显小于无危险因素的患者。马赛克结构是LI-RADS中诊断HCC的辅助征象，常出现在体积较大、进展期的HCC瘤体中[4]。一项与术后肿瘤病理组织对照的研究中发现，瘤体内马赛克结构与肿瘤的活性成分、脂肪浸润、坏死、出血有关，反映了HCC的异质性[5]。Wei等[3]纳入的124例经肝切除治疗的无MVI的孤立性HCC患者的多因素分析结果显示存在马赛克结构是早期复发的独立危险因素之一(HR= 2.497，95%CI：1.066～5.847，P<0.05)。Yang等[6]纳入的134例行钆塞酸增强MRI检查的HCC患者中，马赛克结构也是预测MVI的独立危险因素之一(OR= 7.097，95%CI：1.299～38.783，P<0.05)。LI等[7]纳入的275例单发、直径大于5cm的HCC患者的研究结果也显示存在马赛克结构的患者预后较差。HCC是一种生物学复杂且高度异质性的恶性肿瘤，存在马赛克结构的HCC瘤体常含有多种组织学成分，侵袭性更强。本课题组多年对肝癌患者介入治疗的临床经验也发现，具有马赛克结构的HCC瘤体血供情况复杂，一部分为乏血供瘤体，经动脉化疗栓塞时碘油沉积往往不致密，预后较差。

MVI是本研究中预测HCC患者肝切除术后早期复发的另一独立危险因素，这与以往的研究结果一致[6]。在早期复发组中有81.25%的患者术后病理存在MVI，并且存在这一危险因素的患者人均无复发生存时间明显小于无危险因素的患者。MVI是指HCC瘤体对微小血管的侵犯，在显微镜下能观察到内皮细胞衬覆的血管腔内有癌细胞巢团聚集，常发生在癌旁肝组织的门静脉小分支和肝静脉分支内，肝动脉小分支或胆管小分支也可发生。据文献报道，MVI的发生率在15%～57.1%，即使在小肝癌患者中也高达18.1%～37%[8-9]。MVI和瘤周的卫星灶可视为HCC瘤体发生肝内转移过程中的不同进展阶段，MVI是侵袭性转移的早期阶段。在外科手术治疗时，解剖性肝切除能有效降低患者术后早期复发的风险[10]，并且在外科手术后结合肝动脉化疗栓塞也可以提高MVI阳性患者的无复发生存期和总生存期[11]。

本研究仍存在一些局限，一是未分析术中手术方式对早期复发的影响，可能会造成分析结果的不全面；
二是样本量不均衡，无早期复发的病例较少，预测因素的灵敏度和特异度有限；
三是本研究为回顾性分析，存在一定的选择偏倚。后期课题组将扩大样本量，进行多中心研究，更准确评估HCC患者肝切除术后早期复发的风险。

综上所述，MRI瘤体内马赛克结构和MVI是单发无大血管侵犯的HCC患者早期复发的独立危险因素，对于评估HCC患者术后复发风险具有一定临床价值。