现代医学对子宫内膜异位症发病机制的研究进展|子宫内膜异位症b超表现

　　[关键词] 子宫内膜异位症; 机制 　　[中图分类号] R711 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515（2011）-05-329-01 　　
　　子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是子宫内膜组织生长于子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位而引起的疾病。临床上以继发性痛经进行性加重、性交痛、腰骶痛、月经失调、不孕、局部有触痛结节等为主要特征。世界上首例EM患者是1921年Sampson在尸解中发现的，现已成为妇产科的多发病、常见病和难治性疾病。流行病学研究认为[1]，育龄期是EM的高发年龄，生育少、生育晚的女性发病明显多于多生育者。随着现代诊断水平的提高和新技术的应用，EM患者已能得到早期诊断，但发现其发病率明显上升，且呈年轻化趋势，而且极易复发。还有文献报道[2]，EM高发率及病情的严重程度有家族性聚集倾向。
　　现代医学对本病的发病机制迄今尚未完全明了，诊断和治疗仍带有探索性质。该病虽为良性病变，但在临床上却呈侵蚀性“恶性”生物学行为。其伴发的严重痛经，给患者带来极大的甚至是难以忍受的痛苦;而伴生的巧克力囊肿、子宫腺肌瘤等盆腔包块，以及由此引发的不孕症，不但给患者及其家庭成员造成很大的精神压力，也给患者家庭甚至社会造成严重的经济负担。因此，EM是困扰患者和妇产科医师的难题之一，对EM病因、发病机制的探讨以及如何进一步提高治疗效果，就成为目前中、西医妇科领域研究的热点之一。现将现代医学对EM的病因认识的各学说综述如下。
　　1 经血逆流种植学说 1921年Sampson提出行经期脱落的有活性的子宫内膜碎屑能随经血经输卵管逆流进入腹腔，种植于卵巢或直肠子宫陷凹，并在该处继续生长蔓延而形成子宫内膜异位症。经血内含有活性的内膜细胞，其既具有种植能力又具有生长功能，是经血逆流种植学说的关键。任何妨碍经血外流的因素如无孔处女膜、阴道闭锁、阴道斜隔综合征等先天性生殖道畸形或宫颈狭窄、子宫重度后倾后屈的患者，均易伴发子宫内膜异位症，这一现象亦支持经血逆流种植的观点。但其不能解释盆腔外的子宫内膜异位症，也无法解释为什么大多数妇女常有月经周期中经血逆流现象，而仅有少数妇女发生子宫内膜异位症。
　　2 体腔上皮化生学说 1902年Meyer 提出上皮化生学说，即覆盖在卵巢及盆腔腹膜上的体腔上皮，与子宫内膜具有组织同源性，在一定条件的刺激下可以化生为子宫内膜。副中肾管是由原始腹膜内陷发育而成，与闭锁的腹膜陷凹如腹股沟部的腹膜鞘状突(努克管)、直肠阴道隔、脐等都是由体腔上皮分化而来，凡由体腔上皮发生的组织在机械因素、炎性物质等刺激下，均有化生成与子宫内膜不能区分的组织的潜在能力。
　　3 内分泌因素
　　3.1 黄素化卵泡不破裂综合征(IUFS) EM患者IUFS发生率为29%～79%。正常情况下排卵后腹腔液内的雌、孕激素水平升高，约为血浆浓度的5～20倍[3]。而IUFS患者由于卵泡未破裂，腹腔液内雌二醇和孕酮较正常为少，失去对子宫内膜的抑制，而致内膜种植。由于EM是一种雌激素依赖性疾病，在雌激素的作用下，内膜组织得以生长。
　　3.2 高催乳素血症 EM所致的原发性不孕患者高催乳素血症占61.5%，其分泌催乳素(PRL)能力较正常人高。PRL升高和分泌亢进的机制可能与下列因素有关：腹腔内大量异位病灶与宫腔内膜一样具有分泌催乳素的功能;腹腔内大量异位灶持续刺激，信息传至中枢反射性地引起催乳素分泌;垂体催乳素细胞对疼痛过度敏感。升高的催乳素可抑制促性腺激素释放激素(GnRH)及促性腺激素的分泌及释放;且异位内膜所出现的异常的无周期规律的PRL分泌，干扰卵泡期卵巢旁分泌或自分泌卵泡调控系统，使卵巢卵泡内呈现相对高的PRL水平，抑制性激素的合成及分泌，从而影响卵泡的发育、成熟及排卵;还可降低LH受体的数量，使得卵泡对LH的刺激失去敏感性，在LH峰值出现时，发生IUFS，从而影响排卵，干扰生育。
　　4 免疫功能异常 子宫内膜异位症的发生与妇女盆腔内环境的变化有关。子宫内膜异位症常伴有局部及全身的细胞和体液免疫功能异常，对异位内膜的种植、粘附、增生具有直接或间接的作用。概括地说，子宫内膜异位症患者处于一种免疫功能降低状态，反流入盆腔的内膜碎片不能被正常地清除，并在雌激素、细胞因子和酶的作用下，形成异位病灶，产生临床症状和体征。
　　4.1 T淋巴细胞 T淋巴细胞包括辅助性T淋巴细胞(Th)、抑制性T淋巴细胞(Ts)和杀伤性T细胞或细胞毒细胞(Tc)。在正常情况下，Th (CD4)和Ts(CD8)保持一定的比例，二者之间相互诱导、相互制约，其所形成的T细胞网络对调控免疫反应和维持免疫自身稳定具有重要作用。CD4/CD8比例失调则使机体免疫反应过低或过高，导致不能很好地清除异物抗原发生免疫缺陷，或在清除异物抗原的同时损坏自身组织，形成自身免疫性疾病。研究发现EM患者腹腔液中活化的T淋巴细胞比例下降，CD4/CD8比值增高，提示EM患者免疫调节功能紊乱，Th功能增强而Ts细胞功能降低，致使淋巴细胞过度活化释放活性介质，是导致异位内膜形成的因素之一。Th细胞按其分泌的细胞因子不同又分为Th1和Th2细胞。有研究发现[4]，Th1和Th2两个亚群与EM 的发病机制有关。在EM中，Th1和Th2细胞之间的平衡发生改变并偏向Th2，可能因为EM的免疫防御机制被破坏所致。还有学者研究发现[5]，EM患者外周血Tc对自体内膜细胞的毒性与正常组相比明显下降，表明Tc细胞功能缺陷可能导致清除能力的下降，使异位内膜容易种植。
　　4.2 巨噬细胞 巨噬细胞是重要的免疫活性细胞，能吞噬和消化各种抗原异物，通过摄取、加工、处理、传递抗原给免疫活性细胞，启动免疫应答，并分泌多种具有免疫增强作用的细胞因子，如IL-1、IL-6、 IL-8、TNF-α、VEGF等。巨噬细胞过度活化可转变为抑制性巨噬细胞，分泌前列腺素、多种生长因子、活化氧分子等免疫抑制性物质，抑制免疫细胞的活化、增殖或直接杀伤靶细胞的能力。正常人腹腔液中含有大量的免疫细胞，以单核-巨噬细胞为主。Khan等[6]用免疫组化方法证实EM患者巨噬细胞体积增大，非特异性免疫功能异常，吞噬异物能力下降。同时，由其分泌的活性物质明显增多，这些物质能促使子宫内膜细胞分裂增殖、细胞间粘附、新生血管生成，有利于异位内膜种植生长。
　　4.3 自然杀伤(NK)细胞 子宫内膜异位症患者的外周血自然杀伤细胞活性显著低于正常妇女。最近研究证明[7]，EM和非EM之间NK细胞的杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR)表达有明显的不同。KIR主要有两种受体即抑制型受体和激活型受体，在识别靶细胞后抑制型受体的抑制信号超过激活型，则抑制NK细胞的细胞毒性。有研究者认为EM的NK细胞毒性对靶细胞的作用降低可能是因为KIR的过度表达，NK细胞活性下降，机体免疫监视和防御机制未能清除异位内膜，导致异位内膜的生长增殖而加重病情。
　　4.4 自身抗体 许多研究结果表明[8]，EM妇女多克隆B细胞激活且自身抗体增加。子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病，在患者异位病灶，外周血和腹腔液中出现各种非器官特异性自身抗体，如抗多核苷酸抗体、抗组蛋白抗体及抗磷脂、心脂类抗体以及特异性自身抗体，如抗子宫内膜抗体和抗卵巢抗体，尤其是抗子宫内膜抗体对子宫内膜异位症的发病及不孕有重要作用，去除病灶，这些抗体即相应减少。
　　4.5 细胞因子 细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学效应。在EM的发病过程中研究最多的白细胞介素(IL)有IL-1、IL-8、IL-10 等。IL-1能刺激纤维母细胞增殖、胶原沉积及纤维蛋白形成，在介导机体免疫及炎症反应中具有重要的生理意义。研究证实，EM患者腹腔液中IL-1的含量及活性明显升高，并与病程呈负相关。IL-1还可刺激分泌单核细胞趋化因子蛋白-1，使腹腔内单核细胞增多，并分泌其他的细胞因子。IL-8是一种重要的巨噬细胞分泌的血管生成因子，可通过促进新生血管的增生，参与EM的病理过程，使得异位内膜得以生长、增生，造成盆腔的广泛粘连，加重病情。IL-10是中强效的B细胞生长、分化促进因子，子宫内膜异位症患者腹腔液中高浓度的IL-10通过促进B细胞增殖、活化是导致子宫内膜异位症患者产生自生抗体的原因之一。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可介导炎症反应和免疫反应，可导致局部粘连形成。目前已证实TNF-α在体外能明显抑制精子活动力和小鼠早期胚胎的发育，抑制效率具有剂量依赖性。TNF-α亦是新生血管的潜在诱导剂，通过促进异位病灶周围新生血管形成，使异位内膜得以生长、增生、分化。血管内皮生长因子(VEGF)是由巨噬细胞产生的，体内性激素水平可调节其产量。内膜细胞在局部的附着、浸润，需要大量的血管以保证其生长，VEGF就是在血管新生中起主要作用的增殖因子。
　　4.6 细胞粘附分子 内膜侵袭性种植是一个多因素参与的复杂过程，主要包括3个阶段：粘附、侵袭和血管生成。特别是细胞粘附分子中的整合素在子宫内膜细胞侵袭、种植过程中起关键作用。整合素参与组织的形成和修复，并参与细胞增殖、分化、粘附等过程;同时整合素与相应配体结合后可活化转录因子而调节基因转录，使细胞发生相应形态、代谢、功能的改变。针对EM整合素表达研究最多的是αγβ3分子[9]，这是由于αγβ3具有使细胞与细胞外基质粘附的功能以及促使血小板聚集、免疫功能、组织修复、肿瘤浸润、血管生成等功能。αγβ3存在于大多数细胞中，与相应配体相互作用可以诱导病灶血管生成及其与周围腹膜粘连形成。许多研究显示αγβ3在EM在位内膜表达中缺失，导致子宫内膜-胚胎相互作用受阻，说明整合素分子与EM不孕症的发生有一定关系;但在异位内膜中持续表达，αγβ3可能参与了EM所表现的盆腔粘连形成。细胞间粘附分子(ICAM)属粘附分子中的免疫球蛋白超家族，ICAM-1是重要的粘附分子。sICAM-1是ICAM-1可溶性形式，国外多篇报道证实EM患者血清及腹腔液中sICAM-1水平显著高于对照组，并且与内异症分期成正相关,提示ICAM-1参与子宫内膜异位症中异位内膜组织对腹膜的粘附过程[10，11]。另一方面,ICAM-1的表达升高,可通过与其配体淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)结合产生免疫抑制和降低自然杀伤细胞的杀细胞毒性,这有助于异位组织逃避机体免疫系统和自然杀伤细胞的杀伤,对异位组织侵袭腹膜及卵巢等组织起促进作用。
　　5 细胞凋亡 子宫内膜细胞保持稳态取决于Bcl-2(凋亡抑制基因)与Bax(凋亡抑制基因拮抗基因)的比值[12]，在正常子宫内膜增殖期 Bcl-2表达上升，Bax的表达与Bcl-2相似，Bcl-2/Bax的比值较低，降低了正常子宫内膜腺上皮细胞中由线粒体通路引起的细胞凋亡，使内膜得以增殖、修复;分泌期Bcl-2迅速下降，Bax上升，Bcl-2/Bax的比值下降，使子宫内膜上皮凋亡率上升，至月经期最高。异位内膜较在位内膜对凋亡的敏感性下降更明显，虽然盆腔局部在倒流经血刺激下，免疫反应被激活，但这些内膜细胞对外周单核细胞和腹腔巨噬细胞介导的细胞毒性作用反应敏感性降低，加之异位细胞又具有粘附性强及侵蚀性生长的特点，促成其在盆腔内种植及存活并且具有肿瘤样增殖特性，使内膜异位症得以发生发展。Braun等通过EM模型反映在免疫选择过程中凋亡的情况，结果表明异位细胞先天具有抗凋亡、消除免疫和利用免疫反应产物获得能量建立异位灶的能力。
　　参考文献
　　[1] Sangi-Haghpeykqr H.Epidemiology of endometriosis among parous women[J].Obstet Gynecol，1995，85(6)：83-92.
　　[2] Kennedy S,Mardon H,Barlow D.Familial endometriosis[J].J Assist Reprod Genet,1995,12(1)：32-34.
　　[3] 俞超芹，俞谨.子宫内膜异位症的发病机制和中西医治疗的研究进展[J].第二军医大学学报，2003，21(12)：1363.
　　[4] 颜林志,吕杰强.免疫异常与子宫内膜异位症的关系[J].医学综述,2007，13(1):14.
　　[5] 王秀霞,张合龙.子宫内膜异位症的免疫学发病机制及防治[J].中国实用妇科与产科杂志,2007,23(12):907.
　　[6] 陈利青,吴瑞锦,林俊.巨噬细胞对子宫内膜异位症的免疫调节作用[J].中国妇幼健康研究,2007,18(5):424.
　　[7] 张春斌,谈西满,罗佳滨，等.子宫内膜异位症的免疫病因学说[J].黑龙江医药科学,2007,30(5):75.
　　[8] Berkkanoglu M,Arici A.Immunology and Endometriosis[J].Am J Reprod Immunol,2003,50(1):48-59.
　　[9] 成杰,任慕兰.子宫内膜异位症中整合素表达的研究进展[J].国外医学?妇幼保健分册,2004,15(3):183.
　　[10] Daniel Y,Geva E,Amit A,et al. Do soluble intercellular adhesion molecule-1 play a role in endometriosis[J].AJRI,2000,43(3):160-166.
　　[11] Matalliotakis IM,Vassiliadis S,Goumenou AG,et al.Solubleintercellular adhesion molecule-1 levers in the serum of endometritic patientsappear to be independent of medical treatment[J].J Reprod Immunol,2001,51(1):9-19.
　　[12] 张水蓉，钟刚.细胞凋亡与子宫内膜异位症的关系[J].中国优生与遗传杂志，2007,15(12):125.