酒渣鼻治疗进展_酒渣鼻的治疗

　　酒渣鼻是因血管舒缩神经机能失调引起的一种慢性皮肤病。其发病机理仍然不清,可能与局部血管舒缩神经失调,导致毛细血管长期扩张有关,毛囊虫及局部反复感染是发病的重要因素之一。此外,嗜酒、辛辣刺激、高温及寒冷刺激、情绪激动、内分泌障碍等均可促使发病。临床表现为颜面中部皮肤潮红,伴发丘疹、脓疱及毛细血管扩张。酒渣鼻可分为四种亚型(红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、赘生型、眼型),另有两种变异型(肉芽肿型酒渣鼻、爆发型酒渣鼻),本文就酒渣鼻的治疗进展综述如下。
　　
　　1口服药物治疗
　　1.1 四环素类:四环素类是治疗酒渣鼻最有效的抗生素,可降低中性粒细胞的趋化反应,一般认为其疗效应在于抗炎活性而不是抗菌活性。四环素类为抑菌抗生素,具有广谱抗菌作用,且对促炎细胞因子如IL-1和TNFα产生下调作用,并对中性粒细胞趋化性、NO产生、活性氧簇(ROS)及基质金属蛋白酶(MMP)均有抑制作用,通过调控上述炎症反应通路而减低炎症反应来治疗酒渣鼻。四环素疗效稍逊于多西环素或米诺环素,而后两者疗效相当。通常推荐多西环素或米诺环素治疗起始量为100mg/天,持续2～4周。常规口服用药控制病情后,逐渐减量至最小有效维持量,并维持数月。长期使用四环素类药物应注意其不良反应和细菌耐药。盐酸多西环素常规剂量为100～200mg/天,但其抗炎剂量为20mg,2次/天,用于酒渣鼻等局部感染,用药疗程可达12个月,由于其副作用小、耐药少,是四环素类中唯一可长期给药的品种。肾功能损害时,药物从胃肠道排泄增加而成为主要清除途径,故亦适用于肾功能损害患者。已有多项研究证明,20mg低剂量为抗感染阈下浓度,可减少不良反应及耐药性,由于小剂量有抗炎作用,亦对酒渣鼻有效[1],且用药时间长达9～18个月,其体内浓度仍不具抗菌活性,其抗炎症细胞趋化作用明显,还可清除ROS和抑制MMP释放,对MMP2和MMP9的抑制作用尤强,并阻止其对毛细血管基底膜的破坏作用。临床中笔者应用盐酸多西环素肠溶胶囊[商品名永喜,永信药品工业(昆山)有限公司生产]100mg,2次/天,待酒渣鼻临床症状得以控制后,逐渐减量至最小有效维持量,并维持数月,效果令人满意。多西环素控释新制剂即为低剂量制剂,可长期服用。
　　1.2 大环内酯类:红霉素是治疗丘疹脓疱型酒渣鼻的有效药物,但缺点是胃肠道不良反应明显,多用于四环素不耐受者或孕妇等四环素禁用患者。克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类的作用更强,不良反应率更低。用克拉霉素治疗患者所需时间明显低于多西环素。Akhyani等[2]报道阿奇霉素和多西环素治疗酒渣鼻,两者疗效相当。也有研究表明,阿奇霉素250mg,3次/周治疗中重度酒渣鼻有效且安全[3],阿奇霉素用药3个月对炎症损害的有效率达89%[4]。
　　1.3 甲硝唑:甲硝唑治疗酒渣鼻疗效与四环素类药物相近[5],推荐剂量是250～1000mg/天,维持10～14天。甲硝唑治疗酒渣鼻有效,但偶可引起癫痫发作和周围神经病变,用药期间应禁酒以防发生“戒酒硫样反应”及头痛等。口服甲硝唑并未被FDA批准用于治疗酒渣鼻,由于其系统性不良反应和毒性,限制甲硝唑的长期使用。
　　1.4 异维A酸:由于可缩小皮脂腺组织、抑制皮脂腺活性、减少皮脂分泌、减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞和抑制痤疮杆菌作用,异维A酸是对多种类型酒渣鼻均有效的少数药物之一。严重的炎症性酒渣鼻可能需要异维A酸治疗,同样可用于肉芽肿型酒渣鼻、鼻赘型酒渣鼻、革兰阴性酒渣鼻和爆发型酒渣鼻的治疗。丘疹脓疱型酒渣鼻患者服用0.2～0.5mg/kg/天即可收到较好疗效。用药后丘疹和脓疱减少、红斑和肿块反应减轻,由于其对皮脂腺的抑制作用,尤适用于肥大性酒渣鼻。一些临床试验已经验证小剂量异维A酸治疗酒渣鼻的有效性和安全性[6]。573名Ⅱ、Ⅲ亚型酒渣鼻患者,分别给予0.1、0.3、0.5 mg/kg/天异维A酸、100mg/天多西环素口服,结果发现0.3 mg/kg异维A酸疗效最显著,较多西环素的皮损消退率相当(90% vs 83%)。通常疗程6个月,如果病情需要,可以延长,不良反应轻微且可耐受。异维A酸口服吸收迅速,约3h达血药浓度峰值,半衰期10～20h,主要在肝或肠壁代谢。原形及代谢物可进入肝肠循环,分别经粪便和尿排出。但本品口服生物利用度低,餐后服药可增加吸收。
　　1.5中医中药[7]:肺经血热证:相当于红斑型,伴有面部潮红,苔薄舌尖红,脉细数等,治疗宜清肺凉血、散瘀祛斑。方药:生地、桑白皮、玄参、连翘、黄芩、白花舌草、丹皮、麦冬和当归;脾胃湿热证:相当于丘疹型,多有脓疱、便干、腹胀、苔黄腻、舌红、脉滑数等,治疗宜清热利湿,泻火解毒。方药:黄柏、玄参、野菊花、生薏米、生大黄、泽泻、车前子、虎杖和六一散;肝胆血瘀证:相当于鼻赘型,多有情绪激动、易怒、两肋胀痛、苔薄舌紫、脉涩数等,治宜舒肝利胆、活血化瘀。方药:柴胡、白芍、龙胆草、栀子、当归、桃仁、红花、白花蛇舌草、丹参、海藻和昆布。
　　1.6其他:氨苯砜可用于严重和难治性酒渣鼻的治疗,尤其适用于有异维A酸禁忌证的患者。另外,临床研究已证实,有许多药物如血管收缩剂、情感刺激调节药物均可用于治疗面红反应。纳多洛尔、纳洛酮、昂丹司琼、阿司匹林和5-羟色胺重吸收抑制剂均被用于个案治疗,尚无循证医学依据[8]。
　　
　　2外用药物治疗
　　2.1 甲硝唑:甲硝唑用于治疗丘疹脓疱型酒渣鼻的机制可能在于其抗炎和免疫抑制作用,通过下调白细胞的趋化活性,抑制肉芽肿形成及细胞免疫而减轻炎症反应,每天一次1.0%甲硝唑对酒渣鼻治疗是有效且经济的[9]。一项开放性研究显示,对有严重红斑和许多丘疹、脓疱和对口服抗生素和局部应用糖皮质激素无效的患者,应用0.75%甲硝唑凝胶,2次/天,结果炎性皮损明显降低[10]。Conde等[11]分析medline上数据得出,1.0%甲硝唑外用,2次/天与口服四环素250mg,2次/天疗效相当,1.0%及0.75%甲硝唑外用对酒渣鼻均有效,维持治疗可减少复发率。
　　2.2 过氧苯甲酰:过氧苯甲酰可被皮肤角蛋白中的半胱氨酸还原,释放游离氧和苯甲酸,对毛囊蠕形螨和细菌有杀灭作用,减少游离脂肪酸,减轻其对毛囊的刺激和对毛囊壁的损伤,从而减轻毛囊周围炎症。过氧苯甲酰可以激发部分敏感患者红斑和刺痛的加重。但研究表明,对于一些非敏感患者,可以快速消除红斑、丘疹和脓疱。Leyden 等[12]通过随机、双盲、赋形剂对照试验,用5%过氧苯甲酰+1%克林霉素凝胶治疗酒渣鼻患者12周后,结果疗效明显优于赋形剂。此外,皮赘型酒渣鼻对于过氧苯甲酰治疗反应良好[10]。
　　2.3 壬二酸:壬二酸是天然饱和二羧酸,具有抗菌活性、促进角质正常化和抗炎活性,尤其是作用于活性氧的抗炎活性。已先后被美国、欧洲、加拿大等国相关部门批准用于治疗酒渣鼻。临床试验表明,外用15%壬二酸凝胶治疗轻中度丘疹脓疱型酒渣鼻,是安全有效的一线选择用药[13]。Frampton等[14]在多中心、随机、双盲研究中表明,在减少炎性皮损数目和红斑严重程度方面,15%壬二酸凝胶2次/天,疗效显著,且优于0.75%甲硝唑凝胶,在减少毛细血管扩张方面差异无统计学意义。但Wolf等[15]研究显示外用15%壬二酸凝胶和1%甲硝唑凝胶治疗酒渣鼻的疗效相当,另Thiboutot等[16]研究结果认为1次/天和2次/天给药同样有效。总之,多项研究说明,壬二酸治疗丘疹脓疱型酒渣鼻是安全有效的,具有良好的耐受性。
　　2.4 磺胺醋酰钠/硫磺:磺胺醋酰钠对毛囊蠕形螨和细菌有杀灭作用,硫磺与皮肤接触后变成硫化氢及五硫磺酸,有杀菌、止痒、脱脂及促角质形成作用。磺胺醋酰钠和硫磺配合在治疗酒渣鼻方面发挥了双重作用,即局部治疗和局部清洁作用。还可用来治疗痤疮、脂溢性皮炎,有洗剂、膏剂、凝胶及清洁剂[17]。多项研究显示磺胺醋酰钠/硫磺制剂对于丘疹脓疱型酒渣鼻具有有效性和耐受性,可用于疾病的活动期和维持期[18],磺胺过敏和肾病患者禁用。研究表明,在减少炎性皮损数目和红斑方面,10%磺胺醋酰钠和5%硫磺溶液联合0.75%甲硝唑凝胶可以增强治疗酒渣鼻的疗效[19]。
　　2.5 抗生素:患者可外用红霉素、克林霉素等药物。有研究表明,外用克林霉素与口服四环素疗效相当,在脓疱性皮损消退方面甚至优于四环素。McHugh等[20]外用2%阿奇霉素溶液治疗酒渣鼻患者,2次/天,连续12周,结果炎性皮损数目大大减少。机制可能是阿奇霉素可引起中性粒细胞凋亡,抑制一些细胞因子的释放来影响炎症过程。
　　2.6 维A酸:真皮内炎症、弹力纤维和胶原纤维变性、皮肤脉管系统的改变是酒渣鼻的主要病理学特征。外用维A酸有助于真皮乳头层和网状层的结缔组织重塑,并可减轻真皮炎症浸润。在长达数年外用维A酸治疗上千例光老化患者中,未发现血管扩张倾向的增加。同时,发现维A酸对于人类皮肤角质形成细胞血管内皮生长因子具有抑制作用[10]。理论上,外用维A酸可以治疗酒渣鼻,但其可行性和疗效仍需进一步研究。
　　2.7他克莫司/匹克莫司:他克莫司是有强免疫调节活性和抗炎活性的钙调磷酸酶抑制剂。该药物通过对钙调磷酸酶抑制作用而抑制炎性细胞因子释放。李雪莉等[21]报道研究显示外用0.03%他克莫司软膏对面部酒渣鼻不同皮损疗效不一,对红斑的疗效较好(83.86%),对炎性丘疹和脓疱型的疗效较差(38.70%)。其作用机制是他克莫司可能与酒渣鼻的发病机制中T细胞功能障碍和肥大细胞脱颗粒共同起作用。匹克莫司也是一种具有抗炎活性的大环内酯类药物,可抑制T细胞因子产生和组织肥大细胞释放炎性介质。它比他克莫司更具亲脂性,故与皮肤有高度结合力。两者都可治疗酒渣鼻,尤其是糖皮质激素诱发型酒渣鼻[22]。他克莫司和匹克莫司均可抑制T细胞活化,局部免疫和炎症反应的下调可能诱导蠕形螨的增殖。因而治疗面部皮炎可能发生酒渣鼻样毛囊虫病。
　　2.8中药治疗[7] :取洋金花50g,75%酒精500mL浸泡3天,外搽患处,3次/天。
　　2.9其他:1%烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原型(NADH)具有抗氧化性能,可以直接成为一种抗氧化剂,能有效保护细胞核和细胞膜免受自由基损伤。局部应用1%NADH可有效治疗酒渣鼻。扑灭司林是一种抗寄生虫药,对毛囊蠕形螨有杀灭作用。治疗丘疹脓疱型酒渣鼻患者,5%扑灭司林霜杀灭毛囊蠕形螨优于0.75%甲硝唑凝胶,在改善红斑、丘疹方面,两者疗效相同。
　　
　　3激光治疗
　　利用光热诱导成纤维细胞和内皮细胞的增生,或内皮的损伤导致细胞因子、生长因子和热休克蛋白的激活作用机制用来治疗酒渣鼻,酒渣鼻的激光治疗不仅局限于毛细血管扩张,亦包括受损真皮结缔组织的再建和重塑以及表皮屏障的完善[10]。刘梅等[23]报道利用选择性光热作用于血管内氧合血红蛋白,能量被传递到周围血管壁,导致选择性血管内和血管周围的凝固性坏死,而对周围正常组织损伤很小,一般不引起炎症后色素沉着及色素脱失的作用原理,应用具有最适脉冲技术(optimal pulse technology,OPT)的新型强脉冲光(intense pulsed light,IPL)治疗85例酒渣鼻患者,每3周治疗1次,4次为1个疗程。结果显示红斑毛细血管扩张型与丘疹脓疱型酒渣鼻疗效相当,具有OPT的新型IPL治疗安全、无创,疗效好,且不易复发。
　　
　　4 手术疗法[24]
　　毛细血管扩张期可用多锋刀在血管扩张处行交叉切割术,以切断扩张的血管为度;鼻赘期患者,在多锋刀切割的基础上施行磨削术,以去除增生的赘生组织,使鼻外形大致恢复正常。手术时,应对照患者发病前的面部照片,以免去除过多或不足。另外,鼻部血液供应丰富,鼻赘组织脆,应注意手术时出血可能较多。
　　
　　5 小结
　　酒渣鼻治疗是一个长期的过程,只要合理选择治疗方案可取得满意效果。随着医疗科技的发展,治疗酒渣鼻的方法也会越来越多,但不管选用哪种方法,都要遵从个体化原则,根据患者的分型和具体情况,合理制定治疗方案,提高患者的依从性,最终达到治疗的理想效果。
　　
　　[参考文献]
　　[1]Alikhan A,Kurek L,Feldman SR.The role of tetracyclines in rosacea[J].Am J Clin Dermatol,2010,11(2):79-87.
　　[2]Akhyani M,Ehsani AH,Ghiasi M,et al.Comparison of efficacy of azithromycin vs.doxycycline in the treatment of rosacea:a randomized open clinical tria[J].Int J Dermatol,2008,47(3):284-288.
　　[3]Fernandez-Obregon A.Oral use of azithromycin for the treatment of acne rosacea[J].Arch Der-Matol,2004,140(4):489-490.
　　[4]Bakar O,Demirqay Z,Gürbüz O.Therapeutic potential of azithromycin in rosacea[J].Int J Dermatol,2004,43(2):151-154.
　　[5]Wilkin J,Dahl M,Detmar M,et a.lStandard grading system for rosacea:Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea[J].J Am Acad Dermatol,2004,50(6):907-912.
　　[6]Gollnick H,Blume-Peytavi U,Szabó EL,et al.Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline- and placebo-controlled,randomized clinical study[J].J Dtsch Dermatol Ges,2010,3:12.
　　[7]高 辉.酒渣鼻的治疗[J].上海医药,2009,30(3):135-136.
　　[8]Craige H,Cohen JB.Symptomatic treatment of idiopathic and rosacea-associated cutaneous flushing with propranolol[J].J Am Acad Dermatol,2005,53(5):881-884.
　　[9]Thomas K,Yelverton CB,Yentzer BA,et al.The cost-effectiveness of rosacea treatments[J].J Dermatolog Treat,2009,20(2):72-75.
　　[10]Wolf JE.The role of topical metronidazole in the treatment of rosacea[J].Cutis,2004,73(1Suppl):19-28.
　　[11]Conde JF,Yelverton CB,Balkrishnan R,et al.Managing rosacea: a review of the use of metronidazole alone and in combination with oral antibiotics[J].J Drugs Dermatol,2007,6(5):495-498.
　　[12]Leyden JJ,Thiboutot D,Shalita A.Photographic review of results from a clinical study comparing benzoyl peroxide 5%/clindamycin 1% topical gel with vehicle in the treatment of rosacea[J].Cutis,2004,73(6Suppl) :11-17.
　　[13]Gollnick H,Layton A.Azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(15):2699-2706.
　　[14]Frampton JE,Wagstaff AJ.Azelaic acid 15% gel: in the treatment of papulopustular rosacea[J].Am J Clin Dermatol,2004,5(1):57-64.
　　[15]Wolf JE,Kerrouche N,Arsonnaud S.Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatmemt of rosacea[J].Cutis,2006,77(4):3-11.
　　[16]Thiboutot DM,Fleischer AB,Del Rosso JQ,et al.Azelaic acid 15% gel once daily versus twice daily in papulopustular rosacea[J].J Drugs Dermatol,2008,7(6):541-546.
　　[17]Nally JB,Berson DS.Topical therapies for rosacea[J].J Drugs Dermatol,2006,5(1):23-26.
　　[18]Trumbore MW,Goldstein JA,Gurge RM.Treamtment of papulopustular rosacea with sodium sulfacetamide 10%/sulfur 5% emollient foam[J].J Drugs Dermatal,2009,8(3):299-304.
　　[19]Del Rosso JQ.Evaluating the role of topical therapies in the management of rosacea: focus on combination sodium sulfacetamide and sulfur formulations[J].Cutis,2004,73 (1Suppl):29-33.
　　[20]McHugh RC,Rice A,Sangha ND,et al.A topical azithromycin preparation for the treatment of acne vulgaris and rosacea[J].J Dermatolog Treat,2004,15(5):295-302.
　　[21]李雪莉,黄玉成,杨 莉.他克莫司软膏治疗酒渣鼻临床疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志,2009,23(6):加页12-加页13.
　　[22]Garg G,Thami GP.Clinical efficacy of tacrolimus in Rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(2):239-240.
　　[23]刘 梅,李远宏,何春涤,等.新型强脉冲光治疗酒渣鼻的疗效观察[J].中华皮肤科杂志,2009,42(3):171-173.
　　[24]方方,张国成.协和皮肤外科学[M].北京:中国协和医科大学出版社,2008:124-125.
　　
　　[收稿日期]2010-02-24 [修回日期]2010-04-06
　　编辑/李阳利
　　注:本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文