口服非甾体抗炎药致过敏性休克1例及其文献复习

　　【中图分类号】R593.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)07－0446－02 　　【摘要】通过报道1例口服非甾体抗炎药致过敏性休克的案例，回顾学习非甾体抗炎药的作用机制，及其疗效、不良反应和安全性，以引起临床医师和临床药师高度重视，从而合理选用药物及安全监测，规范使用
　　【关键词】非甾体抗炎药；过敏性休克；文献复习
　　
　　非甾体抗炎药有解热止痛作用，其中许多药还有抗炎、抗风湿作用。它们在化学结构上虽属不同类别，但多为有机酸类化合物，有相似的药理作用、作用机制和不良反应。鉴于其抗炎作用与肾上腺皮质激素不同，故亦称为非甾体抗炎药（NSAID）。国内外相继出台了一系列的非甾体抗炎药临床合理使用的指导。口服非甾体抗炎药常见的不良反应有胃肠道副作用?、肾损害、?肝损害?、?其他不良反应包括皮疹等［1］，而导致严重的过敏性休克的情况比较罕见。本文报道一例口服非甾体抗炎药致过敏性休克病例，并结合文献分析讨论如下：
　　1 临床资料
　　患者，男，48岁，主因“于2小时前自服双氯芬酸钠、布洛芬各2片及吡罗昔康1片后出现全身皮疹、骚痒，加重伴头晕半小时”就诊。在就诊过程中患者感胸闷，心悸，咽部不适，突发晕厥，意识不清。既往史：否认有药物过敏史。查体：血压60/30mmHg，昏迷，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，口唇发绀，全身皮肤可见大量红色斑丘疹，颈软，双肺呼吸音清，未闻及干湿�音，心率110次/分，律齐，未闻及病理性杂音，腹部（-），四肢末梢循环差，余（-）。初步考虑为“过敏性休克”。立即给予吸氧、心电监护，开通两路静脉通道，肾上腺素、地塞米松静推及异丙秦肌注，同时给予升压及补充血容量。约20分钟后患者意识恢复正常，血压升至100/70mmHg，病情渐趋平稳，而后转监护室进一步观察治疗。3日后一般情况可，好转出院。
　　2 分析与讨论
　　2.1 非甾体抗炎药的作用机制:非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破，发现COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶［1］。根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSAID分为4类， ( 1 ) 特异性抑制COX1的NSAID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制COX的NSAID：传统NSAID，非选择性抑制COX1和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；（3）选择性抑制COX的NSAID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSAID，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX2，而几乎不抑制COX1，体外实验显示，对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。
　　2.2 非甾体抗炎药的临床适应证（1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA) 和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDs处方中的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占35%的用量。据悉，世界各国NSAIDs的消费量呈持续增高之势。在美国，一年中超过l亿5千万张非甾体类抗炎药处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病的治疗［2］，每年有20万例患者由于非甾体抗炎药引起并发症，死亡率≥10％［3］。在我国，据初步资料推算至少有类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者各400多万人，骨关节炎患者5 000万人。其他尚乏调查的常见的关节炎如痛风性关节炎、儿童类风湿关节炎等，如参考国外患病率推算，病例数均在百万人以上。仅就以上几种疾病粗略估算，我国每年约有数千万患者需要短程或长期的NSAIDs治疗。（2）各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。（3）各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。（4）近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。
　　2.3 非甾体抗炎药的安全性（1）传统NSAID及其存在的问题：传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性, 如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至对COX-1的抑制作用比对COX- 2的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有12-30%出现胃溃疡，2-19%出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，NSAID的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。 针对NSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些对策。首先是剂型上的改造，如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；前体药，如洛索洛芬钠；将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。（2）特异性COX-2抑制剂的研制及其安全性：为了解决传统NSAID的胃肠道安全问题，研制了特异性COX-2抑制剂。自1999年以来，第一代特异性COX-2抑制剂―－塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇痛作用，对胃肠道的不良反应明显低于传统NSAID。随着临床应用的扩大和研究的深入，选择性COX-2抑制剂的一些不良反应被陆续发现。特异性COX -2抑制剂对COX-1几乎无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGE2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。默克公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回治疗关节炎和急性疼痛的药物万络(罗非昔布)，即是根据一项为期三年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究，发现与安慰剂相比自治疗18个月后开始，服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。FDA也已要求辉瑞公司研制的特异性COX-2抑制剂西乐葆(celecoxib，塞来昔布)的使用说明书中加入一个黑框警示。FDA同时要求所有其它NSAID生产商修改其使用说明书，加入同样的黑框警告，以提醒患者与服用此类药品相关的增加心血管不良事件和胃肠道出血的潜在风险。专家们还强调对这类药物的安全性问题应予以严重关注。（3）肾的安全性：NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中，NSAID对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用奈丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。现已证明传统非甾体抗炎药可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，有人甚至出现急性肾衰。昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成只靠COX-1，没有COX-2,所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、Iff小管等部位均有COX-2生理表达，昔布类药物过分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能导致COX-1和COX-2的失平衡。（4）肝毒性：非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。（5）过敏反应：也有个别患者出现药物过敏反应，如皮疹等。最常见的皮肤过敏是非渗出性的斑状皮疹，而且其发生率仪次于上消化道出血的不良反应，steveils-Johnson综合症和多型性红斑，发生干服用阿司匹林、双芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡罗喜康和舒林酸的患者中。酮洛芬、萘普生和吡罗喜康会引起光敏，机理未明”［4］。本文致过敏性休克比较罕见 ，患者病情危重，经及时救治转危为安，故需临床医师在使用此类药物时特别引起注意防止此类事件发生。
　　2.4 合理选用药物及安全监测每种NSAID
　　其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。（1）类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。（2）但对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。（3）而有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给要如栓剂 .（4）骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反应少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时避免长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。（5）老年和儿童患者酌情减量。长期应用NSAID的患者监测药物的不良反应尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。
　　参考文献
　　［1］ 中华人民共和国卫生部药典委员会..临床用药须知.第1版..北京:化学工业出版社, 1996:426
　　［2］ Lichtenstein D，Syngal S，wlfe MM Non―steroidal anti―inflammatory drugs and the gastrointestinal tract Arthritif Rherm,1995；38：1：5一i8．
　　［3］ Bjarnason I，Macpherson A，Somasurtdaram S．et 4f．Lowerbowel toxicity of non―steroidal anti-inflammatory drugs LewisA：Non―steroidaf Anti•Inflammatory Drugs Mechanisms and Clinical Uses．New York：NY Marcel DekkeL 1994；145一157
　　［4］ Roujeau JC，Kelly JP．NaldiL．etal MedicationUSe andthe riskof Stevens‘Johnson syndromeortoxic epidermal necrolysis．NEngl J Med,1995；333：1600一1607
　　作者单位：730000 甘肃省兰州市第二人民医院