MRI新技术在新生儿缺氧缺血性脑病预后评估的研究进展

何青，王娟，马学进，李仕广，2*

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是反映围产期或产时胎儿供血和缺氧障碍的临床诊断[1]，具有发病率高、病死率高、后遗症多及损伤恢复慢等特点[2]。HIE会导致如脑瘫、精神迟滞和癫痫等不良神经发育结果，严重威胁儿童健康，还导致持续到成年期的神经发育异常[3]，故及时可靠地预测其预后结果可使临床医生能够更准确地评估HIE的严重程度，并可能为那些死亡或神经发育障碍风险最高的患儿提供更有针对性的早期治疗[4]。MRI是评估新生儿HIE最敏感、最特异的成像方式，在评估新生儿大脑病理状况及预测发育结局方面具有显著优势，目前已成为HIE早期诊断及预后评估的主要辅助检查及首选筛查手段[5]。然而，常规的MR T1WI、T2WI对HIE的敏感性较低，在缺血缺氧损伤预后评估方面有一定困难。近年来，随着磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）、酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）、静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）、影像组学及深度学习等新技术的迅速发展，MRI新技术突破常规MRI 局限，在HIE 预后评估方面崭露头角。MRI 新技术不仅可以从形态学方面观察HIE，还可以从结构及功能层面更真实反映HIE 的病理过程、分子变化及脑功能改变，为HIE 的早期及长期神经发育预测方面提供更多信息及手段[6-9]。本文就MRI 新成像技术对HIE预后评估的研究进展进行综述。

1.1 扩散成像在HIE的作用

HIE 病理过程中一系列生化连锁反应可造成神经细胞毒性作用并诱导细胞坏死和凋亡此过程中细胞内水分子受束缚、细胞肿胀加之细胞外间隙变窄，使水分子扩散明显受到限制[8,10-11]。MRI扩散成像技术如DWI、DTI、DKI可定时、定量分析和反映组织中水分子的运动及扩散情况及白质纤维束走向问题，还可量化评估其脑损伤严重程度并提供微观结构特点及变化信息，在评估HIE 神经发育预后情况方面具有重要意义。

1.2 DWI

1.2.1 机制及作用

DWI 可根据组织中水分子的运动速度差异计算表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）从而量化组织的信号强度，以检测细胞内外水分子扩散状态及微观结构特点和变化[12]。相关荟萃分析研究虽证实DWI 预测缺氧缺血脑损伤预后的特异度高达95.9%，但DWI 检查需与其他预测因素相结合可提高其诊断准确性及预后[13-15]。

1.2.2 预后评估

DWI序列中的主要参数ADC值可量化评估HIE的脑损伤程度及病程进展，目前已被广泛应用于不同损伤程度HIE 患儿的短期及长期预后评估。ADC 值是HIE 的重要诊断和预后工具，在不同脑区ADC 值对预后结果及不良预测敏感度不同。既往研究认为小脑、脑干ADC 值明显降低是提示严重不良预后结果的敏感指标[16]，但不同研究认为深部灰质损伤对预后预测比小脑损伤更重要，且可作为不良后果的独立预测因子[13]。HIE患儿出生后第2～3 d行MRI检测出丘脑、内囊后肢及豆状核ADC 值明显降低，可提示新生儿2 岁时发生神经预后不良的可能性高[17]。近年来ADC 直方图分析作为一种新型图像分析方法，因其提供更多定量信息且可同时获得多个直方图参数在HIE 的预后评估中展现出独特优越性。研究初步显示，HIE 组中ADC 相关参数如ADC 平均值、最大值、最小值及l0%～90%百分比ADC 值等均与新生儿行为神经评分（neonatal behavioral neurological assessment,NBNA）呈正相关，NBNA评分越低，患儿病情越严重；
提示ADC直方图参数能有效预测预后及评价新生儿脑损伤情况[18-19]。目前关于HIE 患儿应用MRI 的ADC 直方图参数进行预后评估的效果研究较少，但仍需大量研究证实其对HIE 的预后评估价值。

1.3 DTI

1.3.1 机制及作用

DTI不仅可获取不同方向的水分子扩散信息，还可反映神经束的走形、分布及排列情况，在量化分析HIE脑白质通道受损如中断、破坏等情况中具有显著优势，目前已被用于HIE的诊断及预后预测[20]。DTI 定量参数如分数各向异性（fractional anisotropy,FA）、ADC 等可以为HIE 相关的组织损伤提供一些见解。研究证实，FA和ADC值可更敏感、客观地揭示白质微结构变化与神经发育之间的关系[21]。

1.3.2 预后评估

使用ADC 和FA 检测HIE 损伤程度和预后方面具有优势，但FA 值较ADC 更加敏感，低FA 代表纤维束结构完整性破坏。相关研究证实，HIE深部灰质核团FA下降可提示预后不良，FA和ADC 同时降低时可提示严重甚至死亡的不良预后结果，但部分出现FA值降低而ADC值无降低的脑区在随后发育过程中出现了对应部位发育受损，这进一步证实FA 值在检测HIE 预后预测方面更优于ADC 值[22]。另外，FA 值降低幅度越大，预后结局越差。相关研究结果证实，FA 值≥0.395 常提示预后良好，低于该值则降低幅度与预后不良呈正相关[23]。尤其在连接左右半球连合纤维束的内囊后肢及胼胝体区域，内囊后肢FA 值降低与预后较差相关，而胼胝体损伤中FA 值越低，不良后果越严重[24]。此外，FA 值和神经运动评分联合评估HIE 诊断及预后效能有所提高[25]，将DTI与其他预测因素联合使用可为HIE预后预测提供可靠依据，故未来需进一步探索DTI与其他预测因素联合研究在预后评估的价值。

1.4 DKI

1.4.1 机制及作用

DKI 主要参数包括平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、峰度各向异性（kurtosis anisotropy, KA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等，可敏感反映组织微观结构的复杂程度，如纤维交叉走向情况、水分子各向异性扩散程度及病理变化[26]，结构越复杂，MK 值越大，结构越紧密，KA 越大；
且在识别轴突损伤方面，DKI 较DTI 更具优势，故能够更准确评估HIE 及其预后[16]。

1.4.2 预后评估

目前DKI 在缺血性脑卒中研究中取得了初步进展。多项研究证实了DKI 能较DWI 更早且更准确区分出可修复病变及梗死核心，可识别早期再灌注后病变可以恢复的部分，提高了对缺血性脑卒中的缺血核心及可恢复半暗带识别特异性[27]。DKI 在缺血研究方面取得的进展进一步证实DKI 在反映损伤区域实际情况及预测损伤恢复部分的前景[28]。基于DKI 的HIE 动物模型研究也在诊断、治疗及预后方面取得初步进展。MK 图可识别、区分HIE 中轴突损伤及髓鞘损伤并判断其严重程度，还可反映神经保护干预后HIE 水肿减轻情况，在精准诊断和个体化治疗中发挥重要作用[26]。此外，MK 是一个评估缺氧缺血性脑损伤更稳定的指标，MK 值越高，MD 值越低，表明预后不良[20]。DIT在精确预测预后方面具有广阔前景，但目前基于DIT 应用在HIE 的研究存在样本量小、单中心、缺乏多点动态采集图像及后处理简单的缺点，仍需进一步研究以更客观和精准地评估其在HIE预后评估的效能。

2.1 灌注成像在HIE的作用

HIE脑损伤过程中血流动力学改变影响损伤的程度及病程进展，了解HIE 再灌注损伤过程对患儿准确的预后评估极为重要。常规MRI 序列及DWI 不能反映HIE 的脑血流量变化，而灌注成像如ASL、动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast, DSC）、体素内不相干运动（intra voxel incoherent motion, IVIM）成像可定量分析组织的毛细血管水平血流灌注情况，反映HIE 缺血—缺氧—再灌注情况下脑组织的血液动力学状态，观察微循环对脑部缺血缺氧损伤的反应。脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的评估有助于确定脑损伤程度和识别修复相关过程，为预测高危新生儿群体的短期和长期不良结局提供有价值的信息。

2.2 ASL

2.2.1 机制及作用

ASL 灌注使用磁性标记的血—水质子作为内源性扩散示踪剂来估计全脑灌注情况，具有无创、重复率高、无需外源性对比剂注射或电离辐射照射等特点。ASL 可敏感评估并定量分析不同脑区损伤相关的脑血流量改变，能发现常规磁共振不能观察到的微小异常脑灌注。

2.2.2 预后评估

ASL 能更早、更大范围显示缺血病灶，在反映自身CBF 重新分配修复缺血损伤而导致的再灌注现象中具有显著优势。用ASL 精确量化HIE 的CBF 改变能反映早期脑灌注异常，使其可作为提示新生儿脑损伤的预后发展的指标[29-30]。无论脑灌注升高及减低，均可能提示不良预后结果。Zheng等[31]研究中发现，HIE患儿中Papez回路中观察到脑灌注不足提示短期预后不良结果；
李玉泽等[32]基底节及丘脑灌注明显升高提示预后不良，说明ASL可揭示HIE患儿缺氧—缺血—再灌注损伤的病理过程，并通过灌注情况对HIE 神经发育结果进行预测。研究还发现CBF 对HIE 患儿预后评价的敏感度及特异度均高于ADC，证实ASL 对足月HIE 患儿预后的预测价值高于DWI。然而，ASL 联合NABA 评分研究表明基底节区和丘脑的灌注越高，NBNA评分越低，预后可能越差[29]。此外，基于自动分割ASL观察HIE脑灌注变化研究提出，HIE脑损伤晚期持续高灌注提示梗死区域严重，常伴有预后不良结果[33]。目前DSC因其需要注射对比剂，在新生儿脑成像方面的应用受到限制；
IVIM虽能更真实反映血流灌注及动态血流，在HIE 预后评估方面具有潜在价值，但相关临床应用报道较少，仍需要更进一步的研究。

3.1 脑能量代谢MRI成像在HIE的作用

HIE的发生发展主要包括原发性细胞损伤、窒息复苏及迟发性细胞损伤3个阶段[34]。在此缺氧缺血期间，脑组织及细胞内环境会变化，从而影响脑代谢情况。常规MRI 技术在组织和细胞水平上评估缺氧后内部环境变化及脑代谢方面存在局限。随着新兴功能MRI 技术如1H-MRS、APT 成像的快速发展，检测新生儿HIE 内部环境变化及脑代谢的方法得以进一步扩展，并在HIE的早期神经发育预测方面发挥一定潜在价值。

3.21H-MRS成像

3.2.1 机制及作用

1H-MRS可以检测新生儿大脑中与N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartic acid, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌酸（creatine,Cr）和乳酸（lactic acid, Lac）等代谢物的存在并显示出信号峰，以实时显示脑组织的代谢情况，越来越多地被用作HIE预后预测的独立定量工具[35]。

3.2.2 预后评估

1H-MRS 技术可从细胞水平上反映组织代谢变化并根据代谢物比例的变化情况预测HIE 早期神经发育结果。研究揭示了1H-MRS 测得的NAA 可能是更可靠的预后预测因子，丘脑及基底节NAA 含量的下降多提示患儿可出现如脑瘫、智力障碍、死亡等预后不良结局[36]。1H-MRS 衍生的丘脑Lac/NAA 峰面积比是HIE婴儿神经发育结局的有力预测指标，并已被用作HIE临床神经保护研究的替代结果指标[37]。Barta等[38]进一步揭示了丘脑中肌醇/NAA 比率与预后结果的相关性最强。然而，以上关于1H-MRS 对HIE 预后评估的研究均为单中心研究，Lally等[39]在此基础上进行前瞻性多中心队列研究发现，丘脑NAA 浓度在预测新生儿脑病后2 年后神经发育结果方面具有最高的准确性，其敏感度和特异度分别为100%、97%，且与2岁时认知、语言和运动领域的表现相关。目前研究还证明，受低温治疗对大脑能量代谢影响，1H-MRS在HIE预后评估的能力可能会改变，但仍需进一步研究重新评估1H-MRS 预测低温治疗后HIE预后的准确性和可靠性[40]。

3.3 APT成像

3.3.1 机制及作用

APT 成像是一种可无创地在细胞和分子水平上检测到在3.5 ppm 的电场下共振的多种内源性蛋白质的化学交换饱和转移技术。APT 信号强度主要取决于酰胺质子和水质子之间的交换率，并与蛋白质含量、PH 值和温度有关。APT 成像可发现缺血损伤前后PH 值的显著变化，可对缺氧缺血期间大脑内部环境中分子病理生理变化进行直接评估和更准确识别[41]。

3.3.2 预后评估

APT 成像对脑内蛋白质浓度及PH 值的检测不仅能够反映不同胎龄不同脑区髓鞘发育情况，还能够反映病灶损伤的时期，为梗死发生的时间提供信息[42]。此外，APT 成像可显示了脑组织内乳酸含量及APT 值的动态变化过程，反映PH 变化具有特异性且与乳酸水平存在时间关系，帮助我们进一步了解脑损伤灌注改变过程中脑组织能量代谢、代谢紊乱的病理生理分子变化[43]。APT成像还具有区分缺血和梗死的独特优势，在识别的缺血或梗死范围方面优于DWI 和灌注加权成像，大大提高了诊断准确性和预后能力[44]。APT 成像可以根据组织的内部环境追踪病理生理过程，为HIE 的准确诊断、治疗及预后提供更详细的信息。

4.1 rs-fMRI在HIE的作用

目前多种MRI新技术用于HIE的诊断及预后预测，主要从形态、结构及分子水平层面反映HIE 脑损伤情况，但常规结构MRI 因不能反映HIE 潜在白质异常情况而不能作为长期发育结果的可靠预测指标。近年来，兴起的rs-fMRI 已成为探测大脑功能发育的有用工具，可以从功能层面识别HIE 中的大脑功能中断情况，有望改善HIE预后评估现状[45]。

4.2 血氧水平依赖功能磁共振成像

4.2.1 作用及机制

血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen on level depending, BOLD-fMRI）根据脑组织局部血氧水平变化收集大脑激活信息，对应感觉功能解剖及功能连接信息对其进行研究，可反映HIE 脑损伤后功能中断情况及神经中断自发恢复可塑性情况，对HIE预后评估具有重要价值。

4.2.2 预后评估

应用rs-fMRI对HIE大脑功能动力学变化进行研究可更好了解HIE大脑发育情况，可为HIE患儿神经发育结果提供独立且有价值的信息[46-47]。研究发现rs-fMRI可定量分析脑网络结构变化以识别HIE患儿神经发育障碍风险，HIE 患儿大脑静息态网络拓扑结构节点效率增减可预测HIE患儿脑发育结果[48]，不同运动区静息状态功能连接减低及增加也可为HIE 新生儿与运动网络的功能性沟通中断提供了初步证据，且不同脑功能区连接减弱或中断预示后期出现相应功能减低[49-50]。

5.1 MRI影像组学及深度学习在HIE的作用

HIE诱导的T1、T2、DWI和ADC变化迅速演变，为HIE的精准识别和预后评估带来了挑战。最近，深度学习应用于脑MR 图像的分析越来越流行，在MR 图像的预处理和分析中显示出优越的性能[51]。使用人工智能算法的报告诊断准确度、开发标准大脑图谱等机器学习方法可识别病变，提取MRI 损伤特征，并找到最能预测结果的模式，有助于定量、客观地检测基于MRI的HIE病变并预测HIE预后结局[52]。

5.2 基于影像组学的深度学习

5.2.1 机制及作用

基于放射组学的深度学习可通过开发图像解读的自动算法，检测和表征“细微”大脑异常/损伤，通过复杂算法预测行为、认知和运动的长期结果[53]，在HIE 脑损伤的预后中发挥重要作用。

5.2.2 预后评估

基于放射组学的深度学习方法可定量、客观地分析脑形态、体积及微观结构等改变[54]，可作为预测2～3岁儿童运动和认知结果的良好工具[55]。定量评估白质机器学习研究发现，额叶、顶叶和颞叶的白质损伤体积越大，运动结果越差；
而早产儿额叶白质损伤可预测认知能力[56]。足月新生儿的白质微观结构改变与2 岁时的神经发育结果相关[57]。而在HIE 病变识别及预后方面，基于ADC及DWI图像的机器学习研究发挥显著优势。一项通过自动化方法评估HIE的ADC图研究发现，该自动算法可通过热图区分产生不同预后结局的特定区域（如基底节、丘脑等）脑损伤类型，这对中央区域脑损伤预测预后结果具有重要价值[58]。另一研究在创建的新生儿标准ADC 图谱的基础上可预测MRI 正常的HIE 患儿的2 年预后结局中展现独特优势。此外，该研究还强调与不良运动结果相关的关键大脑区域主要涉及沿皮质脊髓束走形的解剖区域以及枕叶和顶叶的其他皮质结构，而这些区域的损伤评分在当前专家评分系统中并无具体评估[59]。目前应用于HIE 的MRI 放射组学及机器学习主要集中在对ADC图及DWI图像处理及分析，仍缺乏将其他序列如MRS、ASL等综合评估HIE预后结局的研究。此外，虽然机器学习已在建立HIE 预后模型取得初步进展，仍需要进一步扩大样本量、多中心纵向研究，加之综合MRI 生物标志物及神经系统评估等数据，才可能提高我们对HIE 预测预后能力。

综上所述，随着MRI 技术的发展，目前兴起的MRI 新技术打破常规MRI 技术局限性，从细胞水平到分子水平、从形态学到功能学、从结构层面到功能层面、从内环境到分子代谢情况进行多方位跨越，更为全面、准确地反映HIE 的发病机制及动态演变过程，更精准量化对HIE 的预后评估。将MR 头颅成像与临床评估如Sarnat 分期、脑电图等结合起来综合评估HIE预后具有更进一步指导价值，有待今后进一步探究。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。