美国国立综合癌症网络临床实践指南：结直肠癌筛查(2022.V2)更新解读

李亮 林昌伟 龙飞 胡桂 郭一航 刘希 李小荣

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为世界3大恶性肿瘤之一，也是我国发病率和死亡率分别排第2名和第4名的恶性肿瘤[1]。自2003年以来，50岁以下成年人CRC的发病率以每年约2%的速度增长。随着饮食习惯的改变、吸烟等危险因素的增多，其发病率和死亡率呈年轻化和逐年上升的趋势。早发性CRC增加的原因尚不清楚，可能与饮食、生活方式等因素有关。筛查一般风险人群可以通过在早期、可治愈的阶段发现癌症来降低CRC病人死亡率，并可能通过检测和清除癌前病变来降低CRC发病率[2]。局限性CRC病人的相对5年生存率为90%，而患有局部转移和远处器官转移的病人的相对5年生存率分别为71%和14%，这表明早期诊断对病人预后有很大影响[3]。随着对CRC发病分子机制研究的不断深入和大规模多中心临床研究的开展，高级别循证医学证据不断更新。基于此，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)更新发布了《2022.V2版NCCN结直肠癌筛查临床实践指南》。该指南描述了各种CRC筛查模式，以及为散发性CRC的一般或高危风险的病人推荐了筛查时间表。它们旨在帮助临床医师对没有明确遗传综合征的病人进行CRC筛查作临床决策。本文拟结合我国目前CRC发病情况就2022.V1/V2版指南(2022.V2版指南相对2022.V1版指南更新内容较少，以下简称“新版指南”)中具有重要临床意义的点进行解读。

目前CRC的筛查手段分为基于粪便的检测和基于生理结构的可视化检测两大类，二者均能降低CRC的发病率和死亡率。

基于粪便的筛查检测包括粪便潜血试验(FOBT)、愈创木脂FOBT、粪便免疫化学试验(fecal immunochemical test，FIT)和FIT/多靶点粪便DNA联合检测(FIT/mt-sDNA)。其中，FIT/mt-sDNA仅被FDA批准用于一般风险个体筛查，通过检测病人粪便中脱落细胞DNA突变情况(KRAS突变、NDRG4和BMP3异常甲基化)联合FIT综合评估个体患CRC的风险。研究表明，mt-sDNA在检测CRC(92.3% vs.73.8%，P=0.002)，晚期癌前病变(42.4% vs.23.8%，P<0.001)，息肉伴高度不典型增生(69.2% vs.46.2%，P=0.004)以及直径≥ 1 cm 无蒂锯齿状息肉(sessile serrated Polyps，SSP)(42.4% vs.5.1%，P<0.001)方面比FIT更敏感；
然而FIT的特异性明显高于mt-sDNA检测[4]。新版指南中还将FIT细分为OC-sensor定量FIT和OC-light定量FIT，并基于临床试验数据对其检测结肠癌和晚期腺瘤的灵敏度和特异性作了更新。基于二者联合检测的结果进行的风险评估更客观准确。

基于生理结构的可视化检测包括结肠镜、乙状结肠镜和CT结肠成像。结肠镜检查被认为是目前评估其他筛查方式检测肿瘤灵敏度的金标准，能在早期、可治愈的阶段发现和切除癌前病变。研究显示，结肠镜检查和息肉切除术对降低CRC发病率和死亡率有显著影响[5-6]。其对结肠癌检测的灵敏度为94.7%，对直径≥10 mm腺瘤检测的灵敏度和特异性分别为89%～95%和89%，对直径≥6 mm腺瘤检测的灵敏度和特异性分别为75%～93%和94%。新版指南除对上述灵敏度和特异性数据更新外，还对标准化的结肠镜检查报告作了如下完善：结肠镜下拍照记录的位置，包括回盲瓣、阑尾口和直肠后弯切面(如果技术可行)。指南的完善将有助于规范结肠镜检查的操作，提高结肠镜筛查效果。

人群罹患CRC的一般风险有：年龄≥45岁；
没有腺瘤或SSP或CRC的个人病史；
无炎症性肠病个人史；
1、2、3级亲属中无CRC病史；
1级亲属中无晚期腺瘤(高度不典型增生，直径≥1 cm，组织学特征为绒毛或管状绒毛状) 或无晚期的SSP(直径≥1 cm，任何异型增生)病史。新版指南中新增了“无高危CRC遗传综合征个人史”和“无囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)个人史”。

对一般风险人群进行筛查方法包括：10年进行1次结肠镜检查；
每年进行1次基于愈创木脂的FOBT或FIT，或3年进行1次mt-sDNA检测；
5～10年进行1次柔性乙状结肠镜检查；
5年进行1次CT结肠成像检查。新版指南指出，在粪便检测呈阳性后，建议在6～12个月内进行结肠镜检查以作进一步评估。一项大型观察性研究评估了从FIT检测呈阳性到行结肠镜检查的间隔时间与患CRC风险的关系[7]。这项研究的参与者包括70 124例符合CRC筛查条件的FIT阳性病人，年龄50～75岁，他们接受了结肠镜检查。与在8～30天内进行结肠镜检查相比，在10～12个月及大于12个月进行结肠镜检查罹患CRC(尤其Ⅲ、Ⅳ期CRC)的风险显著更高[7]。这一研究结果促使了新版指南的完善。结肠镜检查中发现息肉，其后续的随访策略应该根据肠镜和息肉病理结果而定。其中，位于升结肠的锯齿状息肉往往与散发性CRC伴微卫星不稳定性(MSI)的发生率增加相关[8]。新版指南脚本中新增：如果结肠镜检查发现>20个锯齿状息肉，考虑诊断为锯齿状息肉综合征(SPS)。SPS很少被报道是遗传的，其亲属患CRC的风险仍有待更多研究来探索。

人群罹患CRC的高危风险包括：有腺瘤或SSP、CRC或IBD(即溃疡性结肠炎、克罗恩结肠炎)的个人史；
CRC或晚期腺瘤性息肉阳性家族史。新版指南中新增了“囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)个人史”和“儿童、青少年和青壮年癌症个人史(包括符合治疗相关息肉病标准的个体)”。

1.结肠镜检查发现息肉个人史：患有腺瘤性息肉、SSPs、TSAs或巨大增生性息肉(直径≥ 1 cm)的病人息肉复发和患CRC的风险增加。对该人群在结肠镜检查和完全息肉切除术后进行随访监测能最大限度地降低发生CRC的风险[9]。新版指南对既往结肠镜检查发现≥ 10个腺瘤性息肉和/或SSP的后续随访和诊疗的策略进行了细化更新。具体如下：(1) 单次结肠镜检查发现≥10腺瘤性息肉和/或SSP，可根据详细的家族史、息肉数量、年龄、基因检测结果等判定其是否为息肉综合征，如果不是，可以建议病人在一年内进行结肠镜检查，并根据临床表现再决定后续结肠镜检查时间。在年龄<40岁或有强阳性家族史的病人中，累积10个或更少的息肉有时可能与遗传性息肉综合征有关。(2) 对于累积超过20个腺瘤性息肉和/或SSP的病人，应强调个体化处理，并应基于遗传性息肉综合征进行基因检测。如果基因检测结果为阴性或没有进行基因检测，NCCN专家小组建议在1～3年内重复进行结肠镜检查。监测频率可以根据病人在最近1次结肠镜检查中达到累积腺瘤阈值的年龄或腺瘤总数等因素进行修改。我们认为，结肠镜检查监测的频率高，上述腺瘤病人获益更大，尤其对年轻病人。

结肠镜下息肉切除术，包括息肉切除术(EMR)和黏膜下剥离术(ESD)，是治疗大息肉的首选方法。对于患有非息肉样病变(腺瘤、SSP、增生性息肉或TSA)或无蒂大肠息肉(Paris亚型0-Ⅱa、0-Ⅱb、0-Ⅱc、0-Ⅲ病变)的病人[10]，当结肠镜下观察到病变部位浸润性癌特征风险高时，建议进行活检以确定是否为浸润性癌，再考虑后续转诊或外科处理。对于结肠镜下观察到病变部位无浸润性癌高危特征时，新版指南脚注中补充到：当息肉直径>2 cm或完全切除的可行性较低时，可考虑在3年内进行随访。况且肠镜下切除容易残留的病变组织，存在高复发率的局限性。因此，在这种情况下，经常进行结肠镜检查是合适的，特别是当怀疑切除不完整时。

2.CF个人史：CF是一种常染色体隐性遗传病，由于第7对染色体长臂上囊性纤维化跨膜电导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因的突变，改变了一种受调控的氯离子通道蛋白结构，该蛋白质能调节细胞膜上其他氯离子和钠离子通道的活性，造成呼吸道、胰腺、肠胃道、汗腺等外分泌腺体器官的功能异常，肺受影响最严重，导致90%的病人死亡[11]。全世界约有70 000例病例，每年增加约1 000例新病例。CF最常见于北欧血统的白人，新生儿中发病率为1∶2 000～3 000；
在美国亚裔新生儿中发病率为1∶30 000[12]。

许多研究表明,CF病人患CRC的风险增加，并且CF病人预期寿命的延长预计会增加这一人群中CRC的发病率[13-15]。CF病人的CRC发病平均年龄约为40岁，40～49岁CF病人CRC发病率与65～69岁普通人群相似。CF病人的CRC风险分层取决于实体器官移植的病史[13,15-16]。一项涉及CF基金会1990～1999年病人登记的大型人群研究发现，接受器官移植治疗的CF病人的消化道肿瘤发生率更高(SIR，6.3，95%CI，3.4～10.8)。随着更多关于CF的多中心临床研究的报道，学者也意识到CF与CRC之间存在相关性，促使新版指南新增CF个人史为CRC的高危风险因素之一。

NCCN专家小组建议，对于有实体器官移植病史的病人，应在年龄≥30岁或移植后2年内开始监测。对于无实体器官移植病史的病人，应在年龄≥40岁时开始监测。监测方法包括针对CF病人的强化肠道准备后的结肠镜检查，因为标准的结肠镜肠道准备往往不足。如果结肠镜检查没有发现，应该每5年重复1次结肠镜检查。如果结肠镜检查发现腺瘤性息肉，应每3年重复1次结肠镜检查。我国暂无CF流行病学资料，但随着跨种族通婚增多和诊疗技术的发展，CF病人被更多的确诊，指南的更新能促使我国医务工作者更全面的认识和了解CF以及它与CRC之间的关系。

3.CRC阳性家族史：家族史是CRC最重要的危险因素之一。新版指南规定：未达到遗传性癌症综合征的诊断标准的病人，或者检查排除遗传性癌症综合征或没有做相关检查的病人，应该根据家族史进行个体化的风险评估。当前年龄和被诊断为任何癌症时的年龄，以及死亡年龄、死亡原因和肿瘤样本的可获得性，这些对于识别亲属是否有患癌症的风险、多长时间处于风险和患哪种癌症的风险高非常重要。我们认为，越详细的家族史(包括1级、2级和3级亲属的情况)越有助于确定在大家庭中是否存在癌症的家族聚集性。

对于1级亲属中有确诊晚期腺瘤(即高度异型增生，直径≥1 cm，绒毛或管状组织学，TSA)或晚期SSP(即直径≥1 cm，任何异型增生)的病人，新版指南做了更细致的补充：任何年龄的1级亲属中有上述疾病者，病人本人均应进行风险评估和筛查，在其亲属确诊腺瘤的时候或本人40岁(以最早者为准)之前接受结肠镜检查，并且每5～10年重复1次结肠镜检查或根据检查结果进行检查。对于2级或3级亲属中有确诊CRC的病人，新版指南将病人本人筛查年龄由45～50岁改为45岁，建议每10年接受1次结肠镜检查。如果结肠镜检查呈阳性，应根据结肠镜检查结果进行随访。脚注部分也根据最新研究成果作了补充修改：一些数据表明，2级和3级亲属中有早发(年龄<50岁)CRC的病人，其本人患CRC和早发CRC的风险更高[17]。一项以人群为基础的回顾性病例对照研究表明，在18208例确诊为CRC的被认定病人中，在40岁以前诊断为CRC的被认定病人的1级亲属中发现了最高的家族风险(HR,2.53，95%CI,1.7～3.79)[18]。所以将开始筛查年龄提前，对于家族史阳性的人群来说获益更大。

4.儿童、青少年和青年癌症个人病史：青少年和青年(AYA)肿瘤病人被定义为在首次癌症诊断时年龄在15～39岁之间的个体[19]。大多数青少年和青壮年(AYA)病人的CRC病例似乎是零星的[20]。新版指南更新的亮点之一就是把有癌症确诊的个人史或符合治疗相关性息肉病个人史的儿童、青少年或青壮年作为CRC高风险人群纳入筛查范围。治疗相关性息肉病是一种获得性表型，在接受化疗和(或)放疗数年后出现。如果一个人在整个胃肠道中累积发现≥10个任何类型的胃肠道息肉(包括腺瘤、SSLs或错构瘤)，有儿童或青年癌症的系统治疗和/或放射治疗的病史(特别是腹盆腔放疗和/或烷化化疗)，并且完成了多基因检测而没有发现致病变异，则建议进行基线上消化道内窥镜检查。多基因检测应包括所有遗传性息肉病和CRC基因[21]。与腺瘤性息肉病相关的致病变异包括但不限于APC、GREM1、POLE、POLD1和AXIN2的单等位基因致病变异，以及MUTYH、NTHL1和MSH3的双等位基因致病变异。

接受化疗、放疗[特别是盆，腹部(如腹部、骨盆、脊柱)]或全身放疗(无论剂量大小，是否接受化疗)的人患CRC的风险都会增加。对于只有化疗病史的病人，建议从35岁开始或化疗后10年(以先发生者为准)进行结肠镜检查[22]。对于有盆、腹部放疗或全身放疗(无论是否化疗)的病人，建议从30岁开始或治疗后5年(以最后发生者为准)开始结肠镜检查，每5年重复1次。对于没有化疗或包括盆、腹部在内放疗病史的病人，建议遵循一般风险人群筛查指南，即从45岁开始接受结肠镜检查，每10年重复1次。随着生活习惯和环境的改变，再加之遗传因素的影响，癌症病人呈现年轻化趋势。学者们也逐渐意识到年轻病人中癌症个人史与CRC发病之间存在联系。NCCN指南将年轻病人癌症个人史新增为CRC高危风险因素之一，对上述人群进行结肠镜检查监测，有助于临床医师更多关注年轻癌症病人，警惕他们存在患CRC的高危风险，能使年轻癌症病人获益更多。当然，更多关于癌症病史与CRC之间的联系的研究和更多的致病性基因变异与CRC发病之间联系的研究等待被开展，指南能更进一步完善与细化。

2022.V2版NCCN结直肠癌筛查临床实践指南与2021.V1版指南相比，不仅基于最新的临床研究成果对CRC筛查检测手段作了更细致的完善补充，还对一般风险人群和高危风险人群的筛查细则作了补充说明，以便于学者更好地理解和运用指南；
更重要的是将CF病史和儿童、青少年和青年癌症史纳入高危风险中，并对有上述病史病人的筛查检测手段和时间间隔作了说明。随着饮食结构和生活习惯的改变，我国CRC发病数和死亡数不断上升，发病趋势年轻化越来越明显。毋庸置疑，CRC的筛查能降低发病率和死亡率。我国目前CRC筛查仍有很大进步空间，如医疗资源匮乏地区和经济落后地区人群结肠镜筛查比例低，基层医疗单位内镜医师技能有待提高，CRC筛查相关临床研究缺乏等。扩大CRC筛查科普宣传，以大临床中心为依托，对基层内镜医师进行培训，规范技能操作，可以让更多病人受益。指南的发布可以更好地指导疾病的筛查，与此同时，我们更应该结合我国目前的情况参考指南，积极开展多中心临床研究，提出中国版的CRC筛查指南。