表皮囊肿【Notch信号在表皮及皮肤疾病中的研究进展】

　　Notch信号通路是人体重要信号通路,其信号分子在机体内的各个器官中均有表达,其作用涉及细胞周期调节、细胞增殖及凋亡。皮肤作为人体重要的器官,在人的生命活动中一直不断的更新。据近期一系列研究报道,在包括角质形成细胞等多种表皮细胞的表面,Notch及其配体均有大量表达,且特异性的Notch信号活化在维持皮肤细胞自身更新及分化过程中起重要作用。本文就Notch信号在表皮及皮肤疾病中的研究进展和现状综述如下。
　　
　　1Notch信号通路
　　1917年,Morgan及其同事在果蝇体内发现一种基因,该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成一些缺口,故将该基因命名为Notch。随后科学家们发现,从无脊椎动物到有脊椎动物的多个物种都存在Notch的表达,而且,其家族成员的结构具有高度的保守性,在调节细胞的发育和分化中都起着关键的作用。
　　 Notch受体及其配体属于I型膜蛋白。人类细胞共有四种Notch受体(Notch-1～4),由胞外亚基和跨膜亚基组成,两亚基之间通过钙离子依赖的非共价键结合成异源二聚体。其胞外亚基存在不同数量的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)样重复序列和3个家族特异性的重复序列,其主要功能是结合配体。而跨膜亚基包括跨膜区、相关分子(RBP-J kappa associated molecular,RAM)序列、锚蛋白重复序列(Ankyrin repeats)、核定位序列(nuclear localization sequence)、多聚谷氨酰胺序列(ployglutamine stretch)和脯氨酸丝苏氨酸谷氨酸富含序列(proline glutamate serine threonine rich sequence,PEST)序列。其中RAM结构域主要与CSL(CBF-1, suppressor of hairless,LAG-1)结合,进而影响下游基因的转录。
　　 人类细胞的Notch存在五种配体:Delta like1,Delta like3,Delta like 4,Jagged1及Jagged2。配体胞外DSL(Delta-Serrate-Lag)结构域在进化中高度保守,其主要功能是与受体结合,激活Notch信号。Notch配体的胞内段较短,仅70个氨基酸残基左右,其功能尚未明确。近来有学者发现,Delta1的胞内段能够诱导细胞生长抑制[1],据此推测,Notch配体胞内段可能与其受体胞内段功能类似,可以传导信号,但具体机制还需要进一步研究。
　　 经典的Notch信号通路又称为启动子结合因子(C promoter binding factor 1,CBF-1),复合信号结合蛋白 (recombination signal binding protein Jκ,RBP-J)依赖途径。CBF-1/RBP-J本身是一个转录抑制因子,能够特异性地与DNA 序列“CGTGGGAA”结合,并招募SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptors ),SKIP (Ski-interact ing protein),I/II型组蛋白去乙酰化酶等蛋白形成共抑制复合物,抑制下游基因的转录。当Notch信号激活后,通过ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金属蛋白酶和γ-促分泌酶复合体酶切后形成的胞内结构域(Notch intracellular domain,NICD)进入胞核,通过RAM 结构域及ANK重复序列与CBF-1/RBP-J结合使共抑制复合物解离,并募集SKIP,MAML 1组成共激活复合体,激活下游基因的转录。Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋转录抑制因子家族成员,如哺乳动物中的发状分裂相关增强子(hairy and enhancer of split,HES)、非洲爪蟾中的XHey-1, 以及近来发现的脑脂质结合蛋白 (brain lipid binding protein,BLBP)[2]。此外,存在非CBF-1/RBP-J依赖的Notch信号转导途径。最近有研究报道,果蝇Notch结合蛋白Deltex是某些组织特异性非非发状抑制因子[Suppressor of Hairless,Su(H)]依赖性信号所必需的,同时发现Deltex也具有拮抗Notch 的功能[3]。
　　
　　2 Notch信号通路的生理、病理学作用
　　Notch信号通过邻近细胞间相互作用来精确调控各谱系细胞分化,在细胞分化中起着关键作用。各种Notch同源分子表达很广泛,遍及胚胎发育期各种组织和各类成熟组织中未分化的具有增殖能力的细胞层。Notch信号系统的激活抑制干细胞分化,当Notch与其配体结合时,干细胞进行增殖,当Notch活性被抑制时,干细胞进入分化程序,发育为功能细胞[4]。在造血系统中,活化的Notch信号可抑制造血祖细胞的分化而促进其扩增。在脊椎动物的造血系统中,Notch信号通过抑制细胞分化,影响着造血干细胞与其分化的细胞之间的平衡[5-6]。此外,Notch信号还参与T细胞发育及分化的各个阶段,它能促进人胸腺的淋巴样前体细胞向T细胞分化,抑制其向B细胞分化;促进原T细胞优先地向αβT细胞发育;促进CD4、CD8 双阳性胸腺细胞向单阳性细胞分化。已有研究证明在外周T细胞上也有Notch受体及配体的表达,并在外周T细胞的发育及分化中发挥作用[7-8]。Notch基因的激活也是神经干细胞(neuronal stem cell,NSC)终止神经元发生、启动胶质细胞发生的分水岭[9]。近几年的研究发现,Notch信号通路可能在动静脉系统分化中也发挥着重要的作用[10-11]。在过去十年的研究中发现,在急性T淋巴细胞白血病、宫颈癌和乳腺癌等多种人类恶性肿瘤中均有Notch家族蛋白的异常表达,提示Notch与肿瘤的发生发展密切相关。随着研究的进展,越来越多的证据也显示,在不同的外周环境下Notch可能具有促进或抑制肿瘤发生、发展的双重作用[12-13]。
　　
　　3Notch信号在表皮中的作用
　　角质层是保护机体免受外界侵害的屏障,它能防止机体水分丢失,以及外界微生物的侵入。适当的控制表皮细胞的增殖和分化,能维持表皮的自身稳定[14]。表皮从内到外可分为五层,依次为:基底细胞层,棘细胞层,颗粒细胞层,透明细胞层和角质细胞层,这是由角质形成细胞分化的不同阶段形成的。在基底细胞层,表皮干细胞可以自我更新,并产生短暂扩充细胞短暂扩充细胞(transient amplifying cells,TA),这些TA细胞增殖速度较快,但增殖能力具有限制性。在分化的早期阶段,TA细胞即停止增殖,从基底膜分离出来并迁移到棘层和颗粒层。此时,角质形成细胞开始表达表面标记分子,棘细胞表达角蛋白-1、角蛋白-10和外皮蛋白,颗粒细胞表达中间丝相关蛋白和兜甲蛋白。最后,经过一系列复杂的形态和生物化学的改变,形成了角质层。
　　很多分子在表皮的分化过程中都起着重要的作用,其中包括Notch分子及其配体。在人类的表皮中,各层表皮细胞均有Notch-1分子表达,但Notch-2只表达在基底细胞表面。然而在小鼠表皮中,Notch-1在棘层大量表达,Notch-2在棘层也有表达,但在基底层未见Notch-2表达[15-16]。在人类和小鼠的表皮中,Notch配体(如:Jagged和Delta-like家族)与Notch受体作用是交叉的[16-18]。尽管Notch配体和受体的表达模式有差异,但通过对人类和小鼠的角质形成细胞研究结果表明,任何配体激活的Notch信号都具有诱导分化的能力。小鼠的角质形成细胞Notch-1信号活化能刺激早期分化标记分子表达,例如角质素-1和外皮蛋白。在组织学上,Notch-1信号激活的小鼠表现为棘皮症,即表皮中角质素-1阳性的细胞数量增多[19]。相反,同样在小鼠体内,特异性的敲除角质形成细胞的Notch-1基因,观察到表皮各层分化细胞的数量明显减少[16]。在Notch-1基因缺陷的表皮中,各细胞层增殖细胞的数量明显增多。
　　3.1 Notch信号与p21的相互作用:目前,几个Notch信号激活作用的下游靶基因已经确定,其中包括Notch-1信号直接诱导p21表达。p21具有调节细胞周期的功能,也被称为Waf-1和Cip-1[16]。p21的表达增多会导致正在增殖的角质形成细胞出现细胞周期停滞,进而促进细胞向终末期细胞分化。进一步研究发现,Notch-1信号可以激活caspase-3,通过活化PKC途径,降低胚胎角质形成细胞的增殖,促进其分化[15]。在Notch信号对病理性瘢痕的作用研究中发现,增生性瘢痕组织中出现角质形成细胞的过度分化,其原因可能与Notch-1和Jagged-1在角质形成细胞过表达引起p21表达上调有关[18]。
　　3.2 Notch信号与p63的相互作用:Notch信号的功能很复杂,并且和其他信号分子存在相互作用。有研究已表明,Notch信号和很多信号分子存在相互作用,共同调节细胞周期,其中p63是重要的作用蛋白[也称为p51或KET(keratinocyte transcription factor)]。最初研究认为,p63属于p53基因家族的成员[20-21]。p63编码的蛋白与p53蛋白具有高度同源性。而且,p63能够与p53的效应原件结合,上调一些p53靶基因,因此表明,p63和p53存在功能重叠。p63对复层上皮(包括皮肤)的形成具有重要的作用[22-23]。有研究表明,活化的Notch信号能抑制p63表达,然而持续的p63作用也会抑制Notch信号的功能,促进细胞增殖,抑制细胞分化[24-25]。研究表明,Notch信号诱导角质形成细胞的细胞周期停滞与p21蛋白有关,而p63则能够抑制p21蛋白的产生。Notch与p63的平衡可能是决定角质形成细胞增殖和分化的重要因素。进一步研究发现,p63还具有调节Notch配体(Jagged-1和Jagged-2)基因转录的功能,也说明Notch信号和p63存在紧密的联系[26]。
　　3.3 Notch信号与Wnt信号途径和Shh信号途径的相互作用:Notch信号与Wnt信号途径和Shh(Sonic hedgehog)信号途径也存在相互作用。Wnt信号途径和Shh信号途径具有调节肿瘤发生的功能,Notch-1信号对Wnt信号和Shh信号则有抑制作用。在Notch-1功能缺乏的小鼠体内发现,Wnt和Shh信号激活会导致小鼠发生基底细胞癌和鳞状细胞癌[27]。总之,最近的研究已经为Notch信号调节角质形成细胞的增殖和分化的机制提供部分证据,但具体的机制还有待于进一步阐明。
　　3.4 Notch与其他信号途径的相互作用:Moriyama等[28]又发现,Notch信号通过Hes-1依赖途径决定了棘细胞的发育并诱导细胞分化,Hes-1是维持棘细胞的未成熟状态必要条件。Notch信号诱导Ascl-2表达促进表皮终末期分化,同时通过Hes-1抑制Ascl-2(Achaete-scute like2)又能抑制表皮过早的终末期分化。尽管Hes-1在表皮的发育过程中起着重要的作用,但是将Hes缺陷小鼠的表皮移植给正常成年小鼠,受鼠并未明显表现表皮缺陷,表明Hes-1发挥作用可能只限于发育阶段。因此,Notch信号在表皮的发育阶段调节着表皮各层细胞分化的平衡。
　　 Pasolli等[27]的最近的研究表明,Notch信号可能与衔接蛋白(adaptor protein,AP-2)转录因子共同调节皮肤角质形成细胞的终末期分化[29]。不论在体内还是体外,AP-2缺乏常伴有基底部基因表达的微弱改变,但却严重干扰了表皮终末期的分化,AP-2抑制了其他转录因子的功能,也抑制了相关结构基因的表达。该研究组在分析下游分子作用途径时,发现AP-2和Notch信号是两种作用平行的途径,它们共同调节CCAAT/增强子结合蛋白基因,促进基底细胞从增殖状态向分化状态转变。最后,在出生后正在发育的皮肤中,该研究组扩增出了这两种途径共同的中间产物,发现它们极其相似。
　　4Notch信号在毛发和黑素细胞中的作用
　　Notch信号在毛囊发育的多个阶段都起着重要的作用。Notch-1,Notch-2和Notch-3分别表达在毛囊的不同细胞层中[30]。上调或者下调Notch信号都会引起毛发的异常表现,这说明Notch的精确表达可能对组织自身的稳定性起着重要的作用。增加毛囊细胞中Notch信号活性会导致异常的毛发形成[31-32]。在转基因小鼠毛囊的毛根内鞘中持续的表达活化的Notch-1分子可以延迟毛根内鞘的分化,这会导致毛干异常和毛发生长初期障碍相关的脱发[32]。在毛囊细胞中Notch信号下调也会导致毛发异常[33-34]。Notch-1分子失活会导致完全性的脱发,这可能和包囊形成有关。所以,无论是Notch信号的过度活化还是Notch信号缺失都会导致毛发生长周期紊乱,进而引起脱发。Notch信号也可能影响膨出部位角质形成干细胞的命运,决定其是最终分化为毛发组织还是表皮组织[35]。
　　Notch信号也影响黑素细胞的功能,通过阻止黑素细胞启动凋亡程序,从而支持未成熟黑素细胞的存活。阻断黑素细胞的Notch信号会导致明显的成黑素细胞和黑素细胞的清除,这也会引起毛发严重的色素沉着缺陷[36]。黑素细胞通过Notch与其配体相互作用的模式与其周围的角质形成细胞相互作用,进而维持其自身的稳定和分化。Aubin-Houzelstein等[37]的最近研究发现,在黑素细胞谱系中,Notch信号通过Hes-1基因保持黑素干细胞在毛囊细胞中的种群性质和数量。该课题组培育了黑素细胞系RBP-J基因条件性剔除小鼠,将Dct-lacZ作为探针转入该小鼠体内追踪黑素细胞及其前体在个体鼠毛囊中的发育情况。结果发现,在毛囊中Notch/RBP-J缺乏的黑素细胞数量减少,同时局部表现为黑素细胞数量永久性减低。进一步表明,Notch信号是阻滞黑素干细胞和成黑素细胞在到达毛囊前分化的必要条件。最后,该课题组还发现,Notch信号还参与成黑素细胞在外毛根鞘的定位以及黑素细胞在毛基质的定位。
　　
　　5Notch信号途径与皮肤疾病的关系
　　在不同的细胞类型中,Notch扮演着不同的角色,有时它表现为癌基因的生物学行为,有时又表现为抑癌基因的功能。
　　5.1 Notch信号与皮肤肿瘤的关系:在皮肤组织中,Notch-1可以促进角质形成细胞分化。基底细胞癌患者表现为Notch-1、Notch-2和Jagged-1表达减少,这表明基底细胞癌可能与表皮的Notch信号缺失有关[38]。同时,在小鼠皮肤中删除Notch-1表达,小鼠有自发性基底细胞癌倾向[29]。不论是小鼠还是人类,基底细胞癌的发生都与Shh信号途径有关,而Gli2是Shh信号途径的下游分子,小鼠表皮Notch-1缺失会导致Gli-2异常表达。对Notch-1功能缺失的小鼠表皮进行化学损伤处理,会诱导小鼠出现基底细胞癌和鳞状细胞癌[29]。在正常的表皮中,由于Notch信号的存在,所以Wnt信号和Shh信号不能活化,或功能很弱。皮肤Notch-1信号缺乏会导致Wnt途径激活易化,也会增加Shh途径,引起皮肤发生鳞状细胞癌。以上的研究结果都表明,在角质形成细胞中,Notch信号具有抑癌基因的生物学行为。
　　5.2 Notch信号与银屑病的关系:Notch信号的功能广泛,除了参与皮肤肿瘤的形成,Notch信号也参与其他各种皮肤疾病的发生。Notch信号能够促进角质形成细胞的分化,银屑病患者Notch及其配体的表达减少,由于表皮过度增殖引起的慢性皮肤疾病出现角质形成细胞分化紊乱[38]。银屑病病因复杂,包括有角质形成细胞内环境改变和粒细胞浸润等。然而,银屑病角质形成细胞功能紊乱是否与Notch表达有关,还是Notch表达异常仅是角质形成细胞功能紊乱的表现,校正Notch信号是否可能改善银屑病的损伤,这些问题还有待于进一步研究阐明。Notch信号也调节黑素细胞功能,例如:黑素细胞Notch-1信号缺失可加速其凋亡[36]。
　　5.3 Noch信号与其他皮肤疾病的关系:与普通黑素细胞痣相比,发育不良痣则表现为Notch-1、Notch-2及其配体表达上调[39]。因此说明,在黑素细胞瘤的形成过程中可能出现Notch信号活化。最近的研究发现,Notch信号缺失还可能与白癜风的发病有密切关系[40]。与角质形成细胞不同,Notch信号在黑素细胞内扮演着癌基因的角色。
　　
　　6展望
　　无论在病理情况还是生理情况下,Notch信号都会影响细胞的增殖、分化和存活。在皮肤,Notch信号作为分子开关调节着表皮增殖和分化的平衡,维持表皮的自身稳定。Notch信号通过诱导基底细胞从基底膜迁移,并在细胞启动分化程序时诱导早期活化的基因稳定,进而形成正常坚固的表皮屏障。因此,Notch信号紊乱就会导致各种皮肤疾病,包括银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素细胞癌等。尽管大量的研究已经证明,Notch信号参与部分皮肤疾病的发生发展,但具体的分子机制还很复杂,有待于进一步阐明,尤其是Notch信号作用的下游转录因子的鉴定对于全面理解Notch参与机制具有重大的意义,为皮肤疾病的治疗提供新的策略。
　　
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　　[收稿日期]2010-08-23[修回日期]2010-10-18
　　编辑/李阳利