耐药结核病的化学治疗药物研究_广泛耐药肺结核治愈率

　　[关键词] 耐药结核病； 化学治疗药物 　　[中图分类号] R52[文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-001-02 　　
　　耐药结核病尤其是耐多药结核病(multidrug―reisistant tuberculosis,MDR.TB)和严重耐多药结核病(extensively drug.resistant tuberculosis,XDR-TB)是2l世纪全球所面临的最为严重的公共卫生问题之一 。化学药物仍然是治疗耐药结核病的主要武器。近年来，耐药结核病化学治疗药物方面的研究取得了很大进展，简要介绍如下。
　　WHO在“耐药结核病规划管理指南2008紧急更新版”中，主要根据疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为５组，这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。第l组：一线口服抗结核药物，包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福布汀。第2组：注射用抗结核药物，包括链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素。第3组：氟喹诺酮类药物，包括莫西沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星。第4组：口服抑菌二线抗结核药物，包括乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮和对氨基水杨酸。第5组：疗效不确切的抗结核药物，包括氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林/克拉维酸、氨硫脲、伊米培能/西司他丁、高剂量异烟肼和克拉霉素。
　　1 一线口服抗结核药物 包括异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、利福布汀和利福喷汀。耐药结核病往往对其中1种或多种耐药。基于一线抗结核药物疗效和安全性方面的优势，仍可以根据患者的用药史、药物敏感试验结果、药物交叉耐药性和菌株耐药稳定性，从中选择用药。
　　1.1 异烟肼 耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用，并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药物产生耐药性，尤其是低浓度耐药情况下，可以作为耐药结核病化疗的可选择药物，但不能作为核心药物对待。
　　1.2 吡嗪酰胺 本品体外抗结核活性很弱且受pH影响很大，酸性环境(pH≤5.6)可增强其抗菌作用。基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症而吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理，推荐在耐药结核病的治疗中全程使用吡嗪酰胺。
　　1.3 乙胺丁醇 本品对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有助于提高其他药物进人细菌体内的速度，提升胞内药物浓度，与其他一线抗结核药物有协同作用，即便是低浓度耐药，仍可以选用。
　　1.4 利福平 本品为脂溶性，故易进入细胞内杀灭其中的敏感结核分枝杆菌。本品单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性，故必须与其他抗结核药合用。一旦药物敏感试验结果显示对利福平耐药，则不宜考虑再用。
　　1.5 利福布汀和利福喷汀 利福布汀对耐利福平结核分枝杆菌有一定的抗菌活性，对非结核分枝杆菌具有较强的抗菌作用。
　　2 注射用抗结核药物 包括氨基糖苷类和环多肽类药物。
　　2.1 氨基糖苷类 主要有链霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素。此类药物通过破坏核糖体的功能而抑制结核分枝杆菌蛋白质合成，为杀菌药。如果患者从未使用过注射用抗结核药物或对链霉素仍然敏感的话，建议首选链霉素，因为在注射用抗结核药物中链霉素的抗结核活性最强。链霉素与丁胺卡那霉素和卷曲霉素具单向交叉耐药性，对丁胺卡那霉素或卷曲霉素耐药时使用链霉素无效。
　　2.2 环多肽类 主要有卷曲霉素。其化学结构不同于氨基糖苷类，但抗菌机制类似，多肽的作用是抑制肽基。
　　3 氟喹诺酮类药物 包括莫西沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星。其作用机制为抑制结核分枝杆菌DNA旋转酶(拓扑异构酶)的A亚单位，为杀菌药。在耐药结核病的化疗中首推这3种药物，其抗结核作用强弱为莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星。随着氟喹诺酮类药物的滥用，结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药程度越来越严重，明显影响了氟喹诺酮类药物的治疗效果星，应引起重视。
　　4 口服抑菌二线抗结核药物 包括乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、对氨基水杨酸和对氨基水杨酸异烟肼。
　　4.1 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 均属碳硫胺类药物，其作用机制还未完全明确，能抑制结核分枝杆菌分枝菌酸合成。我国仅生产丙硫异烟胺，本品在耐多药结核病化疗方案中常为基本组分药。
　　4.2 环丝氨酸和特立齐酮 为D-丙氨酸类似物，其作用机制为竞争性阻滞促使丙氨酸与丙胺酰一丙氨酸结合为二肽(分枝杆菌细胞膜的基本成分)的酶，为抑菌药。特立齐酮含有2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸。两者药效相似，具完全性交叉耐药性，它们与其他抗结核药物没有交叉耐药。其特点是除本身不易产生耐药性外，还可以防止细菌对乙硫异烟胺或丙硫异烟胺耐药，为耐药结核病化疗中值得选择的主要药物之一。
　　4.3 对氨基水杨酸和对氨基水杨酸异烟肼 其作用机制为破坏结核分枝杆菌叶酸代谢，系杀菌药。对氨基水杨酸的主要应用价值在于不仅自身能抑制结核分枝杆菌，还可以预防耐异烟肼菌群的产生，是异烟肼的有效联用药物，部分耐药甚至是耐多药结核病患者对此药仍可能敏感。对氨基水杨酸和异烟肼联合应用不但对耐异烟肼菌株有效，还可以防止耐药的进一步加剧。对氨基水杨酸异烟肼对部分耐异烟肼或对氨基水杨酸菌株仍敏感，多用于耐药结核病化疗的中、后期。
　　5 疗效尚不确切的抗结核药物
　　5.1 氯法齐明 为吩嗪类衍生物，其作用机制为可优先与分枝杆菌的DNA(主要是含有鸟嘌呤的基本序列)结合，抑制分枝杆菌的复制和生长。优点是可进人巨噬细胞内，对结核分枝杆菌和麻风杆菌均有抑菌作用。
　　5.2 利奈唑胺 为略唑烷酮类药物，其作用机制为与核糖体50s亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70s起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。其作用靶点为23S rRNA、核糖体L4和L22、Erm-37甲基转移酶以及WhiB7调节蛋白等。本品与其他蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。利奈唑胺对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.125-1mg/L，对敏感和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用。利奈唑胺治疗耐多药结核病的临床研究结果令人满意。
　　5.3 阿莫西林、克拉维酸 本品可对抗结核分枝杆菌所产生的β内酰胺酶，对结核分枝杆菌有一定的早期杀菌活性，但对耐药菌株抗菌作用较弱。
　　5.4 克拉霉素 其作用机制为透过细菌细胞膜与细菌核糖体的50s亚基成可逆性结合，阻断转肽作用和信使核糖核酸的位移，从而抑制细菌蛋白质合成。其特点为脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组织细胞内浓度高，酸稳定性强，在吞噬溶酶体酸性环境中可长期保持活性，为间类药物中抗分枝杆菌活性最强者。
　　5.5 亚胺培南、西司他汀 亚胺培南为新型β内酰胺类抗生素，既有极强的广谱抗菌活性，又有β内酰胺酶抑制作用。国外研究显示，本品对非结核分枝杆菌病尤其是脓肿分枝杆菌病以及耐药结核病有一定的疗效弱。
　　6 部分药物正在进行临床试验
　　6.1 二芳基喹啉类药物 最具代表性的是R207910，又称TMC207。其作用机制是抑制细菌的ATP合成酶，从而使ATP耗竭。
　　6.2 硝基咪唑吡喃类药物 最具代表性的当属PA-824。PA-824对结核分枝杆菌敏感株的MIC为0.015-0.25mg/ml，对非繁殖期结核分枝杆菌或持存菌(persister)和耐药菌株均有较强的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。
　　6.3 二胺类药物 以SQl09最具代表性。SQl09是在乙胺丁醇的基础上发展起来的第2代抗生素，但其结构和细胞内作用靶位均与乙胺丁醇有所不同。SQl09对结核分枝杆菌敏感株的MIC为0.1-0.63mg/ml。有可能成为治疗耐药结核病的一种理想药物。
　　6.4 吡咯类化合物 以BM212的研究较为深入，其化学名为1,5-二芳基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-l-基)甲基-吡咯。BM212对结核分枝杆菌敏感株和耐药菌株(包括耐多药)的MIC均为0.7-1.5mg/ml。BM212对细胞内的结核分枝杆菌也显示了良好的杀菌活性。
　　6.5 甲硫达嗪 为吩噻嗪类化合物，具有抗胆碱和镇静作用。近年研究发现，甲硫达嗪具有抗结核分枝杆菌的作用，其主要机制是调节结核分枝杆菌钙代谢和抑制其NADH2-甲萘醌氧化还原酶。新近研究证实甲硫达嗪还可通过抑制结核分枝杆菌外排泵而发挥抗菌效应，对实验性鼠结核病具有一定的治疗效果。
　　综上所述，近年来新抗结核药物的研制与开发令人鼓舞和振奋，其中不少都对耐药结核分枝杆菌显示了强大的杀菌活性，一些已进入II期临床试验阶段，相信这些药物终将有临床应用的那一天。
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