【缺氧诱导因子-1在胰腺癌中的研究进展】 胰腺癌因子

　　[摘要] 胰腺癌是现代医学关注的焦点，由于其起病隐匿，病程发展迅速，临床经过凶险，预后极差。目前对于胰腺癌的诊治还缺乏有效方法。缺氧诱导因子-1（Hypoxia inducible factor，HIF-1）是细胞在缺氧条件下产生的转录因子，自发现以来，已在多个学科表现出很好的应用前景，随着对HIF-1与胰腺癌关系研究的不断深入，HIF-1在胰腺癌的治疗方面已成为研究的热点。
　　[关键词] 缺氧诱导因子-1 胰腺癌 肿瘤
　　[中图分类号] R730.231 [文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-042-01
　　胰腺癌的发病在全世界有逐渐增加的趋势，据国内外资料统计，其发病率在逐渐增加。研究显示，胰腺癌是美国癌症死亡的第4位，欧洲的第6位。虽然胰腺癌手术治疗的方式有了进一步改进，但目前胰腺癌的手术切除率仅约25%，其五年生存率不到5%，出现转移后的中位生存期则小于6个月。
　　恶性肿瘤在生长过程中，由于肿瘤细胞的失控性生长必然会造成局部组织缺氧，这在人类实体肿瘤中尤其明显。肿瘤细胞为克服缺氧环境对自身生长的不利，会发生一系列分子遗传学和分子生物学改变以维持存活并继续增殖。HIF-1是调节细胞缺氧反应中非常重要的转录因子，最先于1992年在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现。HIF-1α可以调节多种靶基因的表达，对维持肿瘤细胞的能量代谢、刺激新血管形成、促进肿瘤增殖和转移起重要作用。
　　1 HIF-1的结构和功能 HIF-1是目前发现唯一的一个在缺氧条件下发挥活性的转录因子，为异源二聚体结构，包含HIF-1α和HIF-1β两个亚单位。HIF-1α仅存在于缺氧细胞的核内，而在正常氧浓度下， HIF-1α迅速降解；而HIF-1β无论是正常细胞还是缺氧细胞内，均有表达。在缺氧条件下，HIF-1α与HIF-1β结合形成HIF-1，HIF-1进一步和DNA相结合，激活相关目的基因的转录。HIF-1调控多种基因的表达，这些基因的蛋白产物在肿瘤对缺氧环境的适应中起到重要作用，包括促进新生血管形成与红细胞形成，增加糖代谢及增加肿瘤细胞侵袭性等。
　　2 HIF-1α和肿瘤的关系
　　2.1 HIF-1α与肿瘤内新生血管形成 在大多数实体肿瘤发生过程中，肿瘤的增长速度超过血管新生的速度，必然造成局部缺氧。在缺氧条件下，肿瘤细胞内许多基因作出应激反应，最明显最直接的反应是大量的新生血管形成，进而促进了肿瘤的增殖。这其中的关键因子就是VEGF。研究表明HIF-1α-VEGF轴在实体肿瘤的血管形成中起到早期上调的作用。HIF-1对VEGF的调控表现在以下几个方面：（1）HIF-1启动VEGF的转录；（2）HIF-1使VEGFmRNA的稳定性增加；（3）HIF-1上调VEGF受体的转录并使其大量表达，从而加强了VEGF的生物学效应。
　　2.2 HIF-1α与肿瘤细胞凋亡 研究显示，HIF-1具有促进肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤细胞凋亡的双重作用。促凋亡作用出现在持续或严重低氧状况下，且与HIF-1α和P53有关；抗凋亡作用发生在低氧使HIF-1α与HIF-1β结合成二聚体，HIF-1激活，转录活性增加的情况下。Choi等研究显示，突变型p53肿瘤细胞因凋亡减少，比野生型P53肿瘤细胞生长的更快；相反，肿瘤细胞P53缺失使HIF-1α水平提高，HIF-1α依赖的VEGF基因转录激活增加；HIF-1α表达增加启动肿瘤血管形成，从而促进肿瘤生长。目前的大量研究证实在大多数人类肿瘤中均存在P53基因的突变，所以HIF-1α的高度表达和P53蛋白失效可协同促进肿瘤细胞对缺氧环境的适应。
　　2.3 HIF-1α在恶性肿瘤治疗中的应用 近年来大量研究表明，绝大多数人类正常组织中未检测到HIF-1蛋白的表达，而在大多数人类肿瘤中存在HIF-1的表达。因此，可以通过抑制HIF-1的生成或改变HIF-1的特性达到治疗肿瘤的作用。
　　通过抑制或改变HIF-1的靶基因转录活性，从而达到治疗肿瘤的目的，是目前研究的热点。目前已确定的目的基因有70多种，均与氧浓度或能量代谢有关，涉及新生血管形成、细胞能量代谢、肿瘤转移、肿瘤细胞凋亡与增殖等多个方面。
　　3 HIF-1α与胰腺癌的关系 实验表明，胰腺癌组织存在缺氧微环境，癌细胞可产生过量的HIF-1α，激活多种靶基因的转录，使之适应这一缺氧环境，继续增殖、浸润和转移等恶性转化。Kitada等研究表明，HIF-1α在胰腺癌表达阳性率为59.2%，已转移的淋巴结为76%，而在胰腺良性病变中HIF-1α几乎不表达，并且HIF-1α的升高水平与肿瘤大小和肿瘤的TNM分期密切相关。
　　在胰腺癌研究中发现VEGF表达与肿瘤微血管密度有关，并与VEGF高表达和肿瘤新生血管丰富的病人预后不良。VEGF是HIF-1靶基因之一，而敲除HIF-1α基因或阻断HIF-1α转录可使肿瘤细胞不分泌VEGF，抑制肿瘤新生血管的形成。
　　HIF-1α在肿瘤中的高度表达使其成为抗肿瘤药物研究中很有潜力的发展目标。破坏HIF-1α基因结构或抑制其蛋白的表达活性，可以抑制肿瘤血管的形成以及肿瘤细胞的代谢，使肿瘤细胞因不能适应缺氧环境而死亡。大量研究证实，通过阻止HIF-1α的表达，可有效抑制胰腺癌的增殖、浸润和转移，为胰腺癌的基因治疗提供了有效途径。
　　4 小结 胰腺癌是消化系统肿瘤恶性最高的肿瘤，寻找更好的诊治方法和更加有效的治疗靶点，是当今胰腺癌治疗的研究热点。HIF-1作为肿瘤细胞适应缺氧环境反应中重要的转录因子，与胰腺癌的生长和进展存在着非常密切的关系。因此，研究HIF-1α与胰腺癌的关系，并进一步研究以HIF-1为靶点的抗胰腺癌治疗将具有非常广阔的前景。
　　参考文献
　　[1] Choi KS,Bae MK,Jeong JW,et al.Hypoxia-induced angiogenesis during carcinogenesis[J].J Biochem Mol Biol,2003,36:120-127.
　　[2] Kitada T,Seki S,Saksguchi H,et al.Clinicopathological significance of hypoxia-inducible factor-1alpha expression in human pancreatic carcinoma[J]. Histopathology,2003,43:550-555.