异搏定和环胞素Ａ联合化疗治疗难治性白血病疗效观察|异搏定

　　[摘 要] 目的 探讨异搏定和环胞素A（CsA）合用在逆转复发难治性白血病中的临床意义. 方法 化疗同时口服异搏定5mg,加CsA100mg，每日3次。检测部分患者p170表达和CsA血浓度（因条件限制均系采血后送外院检测）。结果 8例患者2疗程完全缓解4例（50%）。p170在难治性白血病中的阳性率70%。结论 异搏定和CsA合用安全，对部分难治性白血病有效。
　　关键词：白血病 难治性 异搏定 环胞素A
　　中图分类号：R557 文献标示码：B 文章编号：1005-0019（2008）3-0030-02
　　
　　异搏定是最早发现并且研究最多的逆转剂，它竞争性结合P-糖蛋白，抑制药物外排，环胞素A主要通过抑制P-糖蛋白起作用。它还能调节对铂类的耐药。异搏定和环胞素A联合应用的情况下增加耐药白血病细胞株对化疗药物阿霉素或VP16的敏感性[1]，我院自2001年1月至2007年10月用异搏定和环胞素A联合常规化疗，治疗复发难治性白血病8例，取得较为满意的效果。现总结如下。
　　
　　1 材料与方法
　　
　　1.1 病例
　　所有患者均系缓解后复发或2疗程不缓解的患者，分为3组：治疗组A8例，男6例，女2例，36～48岁，中位年龄44岁。其中慢粒急变2例，M32例，M11例，M4和M5各1例，ALL1例。治疗组B9例，男5例，女4例，年龄30岁～52岁，中位年龄42岁，其中M24例，M42例，M51例，ALL2例。对照组10例，男6例，女4例，年龄34岁～48岁，中位年龄42岁，其中M12例，M22例，M31例，M51例，慢粒急粒2例，ALL2例。
　　1.2 治疗方法
　　治疗组A自化疗前ld起用异搏定5mg，每日3次，CsA（商品名新山地明）100mg，口服，每日3次。用至化疗结束。化疗药物分别采用VP16+Ara-C；CTX+VDS+Ara-C+Pred。治疗前后分别检查心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白T、尿素氮、肌酐、肝功能，部分患者检测了p170和CsA血浓度。治疗组B在化疗同时合并应用上述化疗，但不用异搏定和CsA。
　　p170检测采用流式细胞仪。CsA血浓度检测采用高压液相色谱法，于口服CsA第4天时采血，均系在外院检测（我院无此设备）
　　
　　2 结果
　　
　　2.1 疗效
　　治疗组A经1疗程治疗后CR2例，2疗程后CR2例，有效率50%。除1例行骨髓移植至今仍存活外，其余3例分别在4月～5个月内复发，未缓解者有1例于1个月内死于严重感染，其余病人均先后死于感染及出血。治疗组B1疗程CR2，2疗程CR2例，有效率44.4%。对照组1疗程CR1例，2疗程CR1例，有效率20%。经统计学检验，治疗组A的疗效与B组无显著性差异，但优于对照组（P9/L。经G-CSF治疗后，达到3.0×109/L的平均时间约（15.4±5.5）d；治疗组B分别为（8.6±4.7）d、（1.4±0.45）×109/L、（16.2±6.1）d；对照组分别（8.6±5.0）d、（1.5±0.43）×109/L、（15.0±5.4）d。治疗组A血小板达到最低值时间为（8.8±3.9）d，平均最低值为（12.0±5.4）×109/L；治疗组B分别为（11.5±4.5）d、（12.0±4.7）×109/L；对照组分别为（10.0±4.4）d、（14.0±4.0）×109/L。治疗组A6例患者发生感染，包括牙龈炎、咽炎3例，肺部感染2例，肛周脓肿1例，经多种抗生素治疗后感染控制。血小板最低值时，5例患者出现皮肤、粘膜点状出血。治疗组B发生感染和皮肤、粘膜点状出血分别为5例、4例。对照组分别为6例、5例。3组在消化道反应感染、出血与外周血象改变方面无显著性差异。心电图检查治疗组A在用药后2例出现偶发室性早搏外，无其他导声明常发现。血肌钙蛋白、肌凝蛋白，及其他心肌酶均在正常范围。1例血肌酐轻度增高，1周后逐渐恢复正常，其余肝功能指标，尿素氮、肌酐、血压等在治疗前后差异无显著性。治疗组B及对照组未见有上述检测项目治疗前后的差异。
　　2.3 治疗组A
　　3例患者服新山地明4d后测血浓度分别为300μ�/L、280μ�/L、445μ�/L。8例治疗前测P170阳性6例，阴性2例，阳性率75%。有前后对照者3例，治疗后均有不同程度下降（10.7%→5.4%，18.9%→5.2%，12.6%→5.5%）。
　　
　　3 讨论
　　
　　肿瘤细胞耐药是化疗失败和复发的主要原因之一，并于多药耐药性产生的机制以及如何克服耐药性问题一起是国内外有关专家的研究热点，研究表明，产生耐药的重要机制之一是细胞内有效药物浓度下降，此与由MDR基因编码的p170跨膜糖蛋白过度表达有关。随着研究的不断深入，针对不同耐药机制，已经发现一系列逆转剂。其中包括抑制蛋白功能及酶活性的化合物逆转剂阻断耐药相关基因的反义核酸等。CsA能与化疗药物竟争结合p170，改变细胞膜结构及其流动性，致药物外流减少，提高细胞内药物浓度，从而增加细胞对化疗的敏感性。国外曾用CsA联合化疗治疗MDR高表达的白血病，取得62%的缓解率[2]。国内缓解率也达53%，并提示逆转疗效与血浓度成正比[3]，但增大CsA剂量会增加毒副作用。钙离子和钙调蛋白能激活膜泵，使细胞内药物流出增加，当使用其抑制剂可阻止药物外流，其中作用肯定，最具代表性的即异搏定。异搏定为钙通道阻滞剂实验显示也能增加白血病细胞对药物的敏感，1981年Tsuruo等首次报道了钙通道阻滞剂异搏定和钙调蛋白三氟唪可以增加耐药细胞株内长春新碱的浓度，从而增强长春新碱毒性。除此以外，异搏定还能提高CsA的体内浓度。二者合用显示在较低浓度下就能逆转白血病细胞的耐药性[1]。许多体外实验已经证明，免疫抑制剂CsA和钙离子拮抗剂均能够逆转P糖蛋白介导的耐药，但是，它们的有效浓度均可引起不可耐受的不良反应，从而限制了临床应用。我们用较小剂量异搏定加CsA联合化疗治疗复发或难治性白血病8例，4例CR，有效率50%，与单用CsA的化疗组在疗效和毒副作用上无显著性差异。虽然所测3例的血浓度较国内报道的有效浓度低[3]，但也说明异搏定和较小剂量的CsA合用也能在部分病例中达到逆转耐药的作用，改善化疗效果。
　　CsA的副作用有恶心、呕吐、震颤、高血压，肝肾功能损害。本组患者的消化道反应与以往化疗引起的反应相似，无加重现象。无震颤、无高血压、肾功能损害现象，仅1例有暂时性血肌酐轻度增高，说明短时间使用CsA其毒性作用轻微。异搏定通常用于阵发性室上性心动过速、心绞痛等病例，副作用有心动过缓、低血压、房室传导阻滞、胆红素增高等。本组未见此类心电图变化。
　　目前虽然人们对肿瘤多药耐药的逆转已取得了可喜的进展，一些化合物，反义寡核苷酸，细胞因子，环胞素类等逆转作用都已得到肯定。但临床上用以逆转耐药性的报道很少。从体外实验到临床应用尚有较大距离，如何克服目前休全物逆转剂及其衍生物毒副作用，如何增加反义核酸的细胞摄入率，提高特异性及多个而药相关基因的联合以提高逆转效率；如何选择无毒或低毒剂量的细胞因子作为逆转剂，以及给药时机，与化疗药联合的顺序，逆转作用的机制等都在进行大量的研究。本人用异搏定加CsA联合化疗治疗复发或难治性白血病，初步显示有一定疗效，而且基本上无毒性作用。由于合用异搏定可使CsA的使用量减少，而疗效不减，故从治疗经济上考虑值得一试。但取得缓解的，持续时间短，仍需要行骨髓移植才可能长期生存。
　　
　　参考文献
　　[1] 严云，陈玲玲，余金妹，等.环胞素A与钙离子拮抗剂增强抗白血病药物作用的研究[J].上海医学杂志.
　　[2] AlanF,CatherineS,John G,et.Phasel trail of cyclosporine as a chemotherapy resistance modifiner in acute leukemia [J].JChin Oncol,1993，11：1652.
　　[3] 李晓明,吴瑾绪，张连生,等.环胞素A逆转复发难治性白血病多药耐药的临床研究[J].中华血液学杂志，1997,18(2)：73.