[瘢痕发生机制研究进展]瘢痕组织收缩的机制

　　瘢痕(scar) 是皮肤创伤修复和愈合过程的产物。其发生过程为成纤维细胞表达的胶原蛋白代谢机能失去正常的调控,表现为合成能力增强,而降解能力降低,引起胶原纤维蛋白过度增生,同时,细胞外基质表达量也增加,导致伤口肉芽组织过度增生,肉芽组织逐渐发生纤维化[1]。瘢痕组织的形成与多种因素有关。近年来,随着细胞生物学、分子生物学、免疫学、遗传学等相关学科的发展,人们对瘢痕的发生有了进一步的认识,人们越来越清楚地阐释了瘢痕形成的特点和规律,这为最终揭开瘢痕的形成机制、寻求瘢痕的有效治疗方法奠定了理论基础。本文就瘢痕的发生原因归结如下:
　　
　　1遗传因素
　　 目前,对于瘢痕的遗传倾向,文献报道不一。Cohen对瘢痕病例组和对照组的HLA抗原分析结果表明,HLA-A或HLA-B在瘢痕疙瘩患者和对照组之间其抗原表达差异不具有显著性,因而认为HLA表现型和瘢痕疙瘩之间无相关性,但限于其研究的局限性(只研究了HLA的A和B座位,而人的HLA基因则达128个),因此,这样的否定结论需要进一步开展相关研究证实。近年来,支持瘢痕发生具有遗传倾向的研究报道愈来愈多,而且瘢痕遗传发生在常染色体的显性和隐性遗传的研究均有报道,尤其在多发性和比较严重的瘢痕病例中,其遗传倾向更为明显。吴建国等[2]报道一瘢痕家族病例,患病家族中共有11人 (男 7人,女 4人 )发病, 在4代出现,第Ⅰ代 2人,第Ⅱ代 4人,第Ⅲ代 4人,第Ⅳ代 1人。发病部位相似:双上肢、前胸及后背部,散在发病,皮损特征类似。Brown的研究结果显示,在HLAⅡ区基因 DR 座位携带B1和B15等位基因的个体,其形成瘢痕组织的相对危险性高于携带其他基因者(前者瘢痕发病率为38.8%,而对照组发病率为20.9%),差异具有显著性[3]。Carthy在《整形外科》一书中的经典病例也提示瘢痕的发生具有遗传倾向:一对孪生姐妹发生了多发性瘢痕,发病部位非常相似,症状也十分相似。家族谱系调查显示, 双胞胎姐妹的母亲及外祖母也都有非常类似的瘢痕增生。Bloom[4]曾报道意大利的5 个家族中有14 人受累。Penkina对纯血缘关系的14个家族共341 人进行家系基因研究。该家族中有96 人(男36例,女60例)发生瘢痕疙瘩, 其中3代患病有7个家系, 4代患病有5个家系, 5 代患病有2个家系。发病年龄从6岁到52岁,发病特征(包括部位、皮肤损害特点等)非常相似。该课题组通过对其进行微卫星分析并发现候选基因,进一步对基因分析发现,瘢痕疙瘩的易发基因位点位于2p23和7p11 染色体,通过家族谱系分析认为瘢痕的遗传具有常染色体显性遗传特征[5]。不仅如此, Richard [6]还发现瘢痕疙瘩主要发生于色素比较聚集的部位(如胸前和肩后等),而在色素相对稀少的部位,如手掌或脚底等,几乎不发生瘢痕性增生。通过对相关研究报道的分析,在总体上,人们认为瘢痕疙瘩的发生具有一定的家族性, 但用现有的单纯规律无法解释其遗传方式。因此,是否可以认为其遗传特点与肿瘤的遗传具有相似特点, 即都属于多基因方式遗传, 这些假设需要进一步的大量研究进行证实。同时,某些基因、癌基因、抑癌基因在瘢痕增生中起作用。因此,对于瘢痕相关遗传基因的深入研究不仅有揭示瘢痕发生机理深层奥秘的可能,同时,也会为人们在基因水平寻求防治瘢痕的根本性措施奠定基础。
　　
　　2种族因素
　　文献报道,瘢痕疙瘩在不同种族中发生率不同。黑色人种瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发生率高于白种人。前者病理性瘢痕的发生率为后者的 5～15倍,而且瘢痕疙瘩的发生率也很高;肤色较浅人种如亚洲人,其发病率介于黑人与白人之间。同印第安人和马来西亚人相比,玻里尼西亚人和中国人更易发生瘢痕疙瘩。而居住在回归线附近的欧洲人较居住在温带地区的欧洲人发生瘢痕疙瘩的相对危险性更高。所有种族(包括黑色人种)中的白化病患者未见有瘢痕疙瘩的报道,因此,黑素细胞激素水平异常可能与瘢痕的发生有关[7]。综合多项研究报道,人们认为瘢痕形成与种族和肤色有关系,其可能原因与黑素细胞刺激激素紊乱有关,这是因为:①黑色人种的黑素细胞对黑素细胞刺激激素呈现高反应状态;②在有色及黑色人种瘢痕疙瘩发生率高于白色人种;③人体黑素细胞密集的部位与瘢痕组织好发部位一致,而黑素细胞分布较为稀少部位(如手掌、足底等部位)瘢痕发生较少;④瘢痕疙瘩的发病率在垂体功能亢进时期较高(如青春期和妊娠期),而垂体功能亢进与色素沉着增加有关;⑤激素类药物对瘢痕疙瘩的治疗是有效的,而激素类药物可抑制黑素细胞刺激激素的分泌。局部注射确炎舒松所引起的皮肤脱色,可能是黑素细胞刺激激素被抑制所引起的,但其确切机制尚需进一步研究。
　　
　　3外伤、感染和皮肤疾病
　　Truong[8]研究了伤口方向与张力关系,证明垂直于皮肤松弛线切口的张力,是平行于皮肤松弛线切口张力的3倍,张力大,可刺激纤维组织形成。因此,手术切口选择不当而产生较大张力,是促使瘢痕增生形成的因素之一。此外,创伤愈合过程中的敷料刺激也可能是引起瘢痕的物理刺激因素之一。郑丹宁等[9]对62例面部瘢痕患者采取不同的治疗方式,其中45例采用免缝胶布,胶布与伤口线保持垂直粘贴,使创伤边缘处于无张力状态,17例作为病例对照组,采用常规敷料。伤口愈合半年后,对治疗组和对照组进行跟踪调查。结果显示:未使用免缝胶布患者愈合部位出现瘢痕颜色红,突出皮面的比率为76.5%,而治疗组出现类似情况的比例为18.2%。其他诱发瘢痕的皮肤疾病包括蜂窝组织炎、粉刺、化脓性汗腺炎、毛发囊肿、异物反应以及疱疹、天花、牛痘等[10]。此外,Ehlers-Danolos综合征、Rubinstein-Taybi综合征和厚皮性骨膜病等,亦与瘢痕疙瘩发生有一定关系[11]。
　　
　　4年龄因素
　　瘢痕增生可发生于任何年龄,但一般多见于青年人,文献报道的病例年龄多在10～30岁[12],研究表明,88%的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕发生在30岁以下,而青春期前的儿童或老年人很少发病。分析认为其可能原因为: ①青年人更容易出现外伤;②老年人皮肤缺乏弹性,较松弛,而青年人皮肤张力较大;③青年人皮肤的代谢速度快,胶原合成率较高[13]。
　　
　　5内分泌因素
　　Bowers[14]研究表明,瘢痕疙瘩的形成与内分泌的改变有一定关系。瘢痕患者在妊娠期,瘢痕疙瘩出现明显的症状加重和体积增大,绝经期后瘢痕疙瘩逐渐消退萎缩。通过测定瘢痕及其邻近正常皮肤的雄激素水平,发现瘢痕组织中雄激素水平升高,而雌激素和孕激素水平降低;其邻近正常皮肤中,雄激素、雌激素和孕激素都是低水平;正常瘢痕的雄激素水平为瘢痕疙瘩的1/10,而雌激素和孕激素低得几乎测不出。他认为,局部高水平的雄激素代谢,在瘢痕疙瘩形成中起着主要的或至少是辅助性的作用。刘嘉锋[15]采用免疫组化技术对30例瘢痕标本进行研究,以正常皮肤组织为对照,观察cyclinD1、p16、雄激素受体的表达。结果正常皮肤成纤维细胞中所有观察项目均为阴性,而瘢痕组织中成纤维细胞与正常皮肤相比,cyclin D1和雄激素受体表达降低;p16在两组之间差异不具有显著性。在瘢痕组织中cyclin D1和雄激素的表达显示出一定相关性。表明雄激素受体与瘢痕的发生有关,其可能机制是通过与其配体结合,进一步启动cyclinD1基因表达而发挥作用。
　　
　　6组织中酶活性的改变
　　王爱丽等[16]分离增生性瘢痕手术患者的瘢痕组织及周围少许正常皮肤,体外培养获得皮肤和瘢痕成纤维细胞,应用免疫组化及RT-PCR方法,测定一氧化氮合酶(NOS)在瘢痕与正常皮肤组织及细胞中的表达,同时给予一氧化氮(NO)供体或NOS抑制剂对培养的瘢痕成纤维细胞进行体外作用,探索NO、NOS在增生性瘢痕形成中的作用。结果表明:瘢痕组织及细胞中N0S表达低于皮肤组织及成纤维细胞中的表达,差异具有显著性。瘢痕成纤维细胞经SNP作用后,细胞增殖活性降低。提示一氧化氮合酶表达降低可能是瘢痕增生的机制之一,通过升高一氧化氮合酶的水平或增强其活性可抑制瘢痕组织的形成。王志等[17]应用RT-PCR和Western blot检测基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9(MMP-2,9)及TIMP-2等3种基因在16例不同发生时期的增生性瘢痕和8例正常皮肤组织中的表达和相应蛋白含量的差异。结果显示,同瘢痕组织比较,正常皮肤组织中MMP-2, MMP-9和TIMP-2表达水平低下,相应的蛋白含量较低;而在增殖期的增生性瘢痕中MMP-2、MMP-9和TIMP2基因表达水平和蛋白含量均高于正常组织,但处于静止期的瘢痕组织中,MMP-2、MMP-9基因表达量同正常皮肤水平一致,而相应蛋白含量仍高于正常皮肤组织。说明MMP-2、MMP-9和TIMP-2表达上升可能与增生性瘢痕形成有关。朱斌等[18]选取烧伤愈后、瘢痕增生半年之瘢痕患者手术切除瘢痕组织,随机分为六个浓度组(甲、乙、丙、丁、戊、己)及空白对照组(庚)组。利用脂质体包裹核酶转染上述实验组培养细胞,测定培养液上清中羟脯氨酸含量,同时应用RT-PCR测量细胞内Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA含量。结果表明:甲-已组细胞培养上清中羟脯氨酸含量低于对照组,甲-已组Ⅰ型胶原mRNA表达明显低于对照组,甲-已组Ⅲ型胶原蛋白mRNA表达低于对照组。提示转染的胶原基因核酶可抑制人瘢痕成纤维细胞合成胶原,并能有效降低人增生性瘢痕中胶原含量。章伏生等[19]应用免疫组化技术,分别检测30例不同时期瘢痕组织中粘着斑成分桩蛋白及粘着斑激酶水平。结果表明,3个月和6个月瘢痕组织中粘着斑激酶和粘着斑成分桩蛋白表达水平高于正常皮肤,而12个月的瘢痕组织中粘着斑激酶和粘着斑成分桩蛋白的表达与正常皮肤组织未显示出差异。提示粘着斑成分桩蛋白及粘着斑激酶的表达水平在瘢痕发生早期发挥重要作用。此外,在研究胶原合成时,人们发现瘢痕疙瘩组织中的脯氨酸羟化酶活性较增生性瘢痕明显增高,是正常皮肤组织的20倍。脯氨酸羟化酶是胶原合成过程中的关键酶,它的活性与胶原的合成率密切相关。
　　
　　7胶原代谢失衡
　　瘢痕组织中基质成分包括胶原纤维、结构性蛋白及蛋白多糖等,其中胶原纤维是瘢痕组织的主要成分,其中又以Ⅰ型胶原纤维居多。胶原的合成与降解是一个复杂的动态过程,主要涉及蛋白质的翻译、翻译后的修饰、剪接,在这个过程中,多种生物活性酶如氧化酶、蛋白酶、胶原酶和金属蛋白酶等参与其中[20]。正常情况下,伤口内的胶原合成与分解呈动态平衡。在某些情况下,这种平衡被打破,导致成纤维、肌纤维母细胞合成胶原增多,而胶原纤维分解减少,胶原合成速度远大于胶原分解,最终导致了胶原沉积,从而形成瘢痕组织。创伤修复过程中多种细胞成分(成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞、异物细胞)等通过分泌生物活性介质,在多个环节上调节胶原的合成与分解,从而在瘢痕形成的过程中发挥作用[21]。在皮肤内主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原, 研究表明,正常成年人皮肤组织中Ⅰ/Ⅲ胶原之比是4～7∶1, 但在瘢痕组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原之比为12∶1, 而在瘢痕疙瘩中这个比例更是高达19∶1, 及在瘢痕组织中Ⅰ型胶原比例上升, 而Ⅲ型胶原比例下降[22]。有研究证实在瘢痕疙瘩中Ⅰ、Ⅲ型胶原及其伴随分子HSP-47增加, 编码Ⅰ、Ⅲ型胶原基因转录的mRNA 上调20 倍, 热休克蛋白47mRNA 上调8倍,作为下游产物,其表达的蛋白水平上调16 倍。这些研究表明, 在瘢痕组织中HSP-47 促进胶原合成, 并且导致Ⅰ/Ⅲ型胶原比值的升高,为瘢痕组织的形成奠定了物质基础。虽然有关研究证明了瘢痕组织与正常组织相比, 其成纤维细胞的胶原酶活性出现降低,且胶原酶mRNA 的水平较正常组织降低,但在瘢痕组织内部注射外源性胶原酶后并不能逆转瘢痕组织中胶原纤维的异常代谢,从而说明胶原的合成与降解间的失平衡,不是因为降解减少,而是由于合成代谢不成比例地增加[23]。王春玲[24]综合近年来有关胶原纤维代谢与瘢痕形成的有关文献约30篇,多数研究结果表明:胶原纤维合成、代谢与创伤组织损伤与修复愈合及预后有密切关系,它与创伤愈合关系的研究正在作为一个崭新的领域引起人们的高度关注。胶原纤维的合成与分解是一个动态平衡过程,这个复杂的过程受细胞因子、细胞外基质复合物及机械拉力等多种因素的影响。
　　
　　8免疫学因素
　　临床医疗实践中,人们观察到瘢痕组织的形成和机体免疫应答过程非常相似,初次创伤后瘢痕组织体积较小,发生慢,类似于初次免疫应答的潜伏期。但再次受到损伤后会使瘢痕组织形成速度加快,体积增大,形成瘢痕疙瘩,类似于第二次免疫刺激的再次免疫应答过程。此外,通过对瘢痕组织中细胞和蛋白质成分分析表明,瘢痕组织中出现数量可观的特异性免疫细胞(如T淋巴细胞)、抗原呈递细胞(如树突状细胞和巨噬细胞),而且瘢痕组织的严重程度与创伤部位的淋巴细胞浸润有关[25];此外,瘢痕组织中通过免疫组化研究显示出多种类型免疫球蛋白的存在。同时,瘢痕组织中α趋化因子的含量增加,树突状细胞表达趋化因子受体增加,提示瘢痕组织的增殖与机体免疫应答有关系。因此,瘢痕组织中免疫细胞尤其是巨噬细胞、T 淋巴细胞、肥大细胞在创面修复过程中的作用逐渐受到研究者的关注。这些免疫细胞通过吞噬、消化、ADCC、补体激活等途径发挥局部清创功能,促进正常的组织修复过程。同时,也可以通过分泌多种生物活性介质,包括一系列细胞因子、多种类型免疫球蛋白、不同生物活性蛋白酶等,以级联、叠加、拮抗和网络等方式对瘢痕形成过程发挥复杂而精细的调节。免疫荧光研究发现IgG在瘢痕疙瘩组织中沿胶原方向沉淀,揭示瘢痕疙瘩可能是一种局部免疫反应,但该IgG是否为瘢痕疙瘩组织所特有,目前尚不清楚。有学者提出瘢痕疙瘩是由受损伤部位异常分泌的皮脂作为抗原而诱发的自身免疫性疾病,进一步的研究需证实从瘢痕疙瘩组织中分离提取的免疫球蛋白对皮脂是否具有特异性。早期研究发现,瘢痕组织中的IgA、IgG、IgM、C3水平高于正常组织[26]。人们在实验研究中检测到组织中的组胺水平升高,因此推测瘢痕的发生可能与过敏体质中肥大细胞的活化有关。类似于在速发型超敏反应中肥大细胞的反应:在肥大细胞表面IgE 受体和IgE结合后,引起IgE 受体桥联,刺激肥大细胞脱颗粒,释放出所预先合成的生物活性介质如肝素及组胺等,这些生物活性介质在炎症局部刺激成纤维细胞,加速胶原纤维的合成。在对结核杆菌相关瘢痕组织的研究中发现,受到微生物感染的创面,愈合后瘢痕组织形成比较严重,这提示瘢痕形成与创伤早期微生物感染所造成的急性炎症反应有关[27]。目前有关瘢痕组织的免疫学发生机制研究尚缺乏系统性,不能从整体水平上阐述瘢痕的免疫学发生机制,因此,需要加强在这一领域的研究,从而为瘢痕的免疫学防治奠定理论依据。
　　
　　9细胞因子表达异常
　　细胞因子是由体细胞分泌的一类具有多种生物学活性的小分子蛋白质。细胞因子通过其与靶细胞表面特异受体的结合,调控成纤维细胞的增殖、分化和细胞基质合成。国内外研究表明,多种细胞因子表达异常与瘢痕形成有关,如白细胞介素(interleukin,IL)、转化生长因子(translation growth factor,TGF)、干扰素(interferon,IFN)、表皮生长因子(epithlial growth factor,EGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TN F)、成纤维细胞生长因子(fibroplast growth factor,FGF) 等。具体如下:①吴勇等[28]体外培养病理性瘢痕成纤维细胞,同时,在培养细胞中加入白细胞介素-2,采用流式细胞术观察其对成纤维细胞增殖的影响,结果表明,IL-2促进成纤维细胞增殖效应,对成纤维细胞的生长增殖起正性调节作用。杨东元等[29]研究白细胞介素-1对成纤维细胞胶原合成功能及超微结构的影响,结果表明:IL-1对瘢痕成纤维细胞的胶原合成具有抑制作用,这提示IL-1对瘢痕的形成起到负性调节作用。Oriente等[30]应用反转录聚合酶链反应分别检测正常皮肤和增生性瘢痕组织中IL-13基因的表达水平。在所用检测组织标本IL-13基因表达均为阳性。但IL-13基因在增生性瘢痕内的表达量低于正常皮肤组织,差异具有显著性。提示,增生性瘢痕的形成可能与IL-13基因在组织修复过程中表达低下有关;②Xie等[31]利用家兔制备动物模型,研究成纤维细胞生长因子在瘢痕形成中的作用。首先在家兔耳部制备创伤模型,然后应用成纤维细胞生长因子进行干预处理,每天一次,连续应用3个月。检测瘢痕组织中胶原蛋白和胶原酶-1的表达。结果表明,使用成纤维细胞生长因子家兔修复组织中胶原蛋白表达低于对照组,进一步的研究提示成纤维细胞生长因子能够明显地促进胶原酶-1的表达。因此,研究结果表明,成纤维细胞生长因子能够提高创面的愈合质量,减少瘢痕组织的形成;③干扰素有α、β和γ三种类型,分别由单核细胞、成纤维细胞及激活的T淋巴细胞分泌和释放,前两者又称Ⅰ型干扰素,后者又称Ⅱ型干扰素。目前在瘢痕组织的形成过程中对Ⅱ型干扰素研究的较多。张选奋等[32-33]首先制备兔耳瘢痕动物模型,创伤愈合过程中使用IFN-γ,分别于伤后3、6、11、12、13、14、15～16天,用同位素掺入法测定PKC活性,同时观察并记录上皮化时间和瘢痕组织的变化。结果表明IFN-γ能够抑制瘢痕形成,这种负性调节效应并不是通过抑制PKC活性来实现,因为在瘢痕组织中PKC活性于创伤后持续升高;④转化生长因子来源广泛,多种细胞如单核巨噬细胞、T淋巴细胞、血小板、血管内皮细胞及成纤维细胞等都可以合成并分泌转化生长因子。研究表明,转化生长因子与瘢痕形成的关系非常密切。TGF 同样包括α、β和γ三种异构体, 其中对TGF-β在瘢痕形成中的作用研究最多。TGF-β是一种促纤维化细胞因子,它可以对组织修复过程中纤维化进程的多个方面进行调节。TGF-β具有异常强烈的促细胞分裂效应, 能诱导修复组织中新生基质蛋白(如纤维粘连蛋白、胶原及蛋白酶) 的合成。同时,TGF-β还能够抑制蛋白酶的分泌,从而增加细胞基质的沉积,并进一步抑制其降解。此外,TGF-β还通过增加细胞表面整合素的表达, 促进损伤局部的微血管交通支形成。谢举临等[34]通过细胞培养成纤维细胞,在培养环境中加入TGF-β1,运用MTT法、流式细胞仪和免疫组化方法测定在不同TGF-β1浓度和作用时间对瘢痕组织来源的成纤维细胞增殖活性的影响。结果表明,在10～50ng/ml 浓度TGF-β1作用下,瘢痕组织成纤维细胞增殖活性增强,且其作用呈剂量效应关系。同时,免疫组化结果也显示培养的瘢痕组织成纤维细胞核内抗原随着TGF-β1的浓度增加而逐渐增强。提示TGF-β1对体外培养的瘢痕成纤维细胞具有促增殖效应。从而证明TGF-β1通过上调成纤维细胞的增殖效应,在瘢痕的形成过程中发挥积极作用;⑤肿瘤坏死因子(TN F):TN F主要由单核巨噬细胞和淋巴细胞分泌并释放,目前TN F 可分为α和β两种类型。已有的研究表明,TN F-α在创伤愈合过程中具有双重作用,这主要是由它对成纤维细胞的双向性作用所决定。低浓度的TN F-α能够促进成纤维细胞的增生, 并刺激其合成胶原及氨基聚糖。同时,低浓度TN F-α还可以刺激上皮成纤维细胞中胶原酶的表达,使蛋白多糖酶的活性增强,最终引起胶原和氨基多糖降解的速度加快;但大剂量TN F-α则对纤维蛋白的合成产生抑制效应[35]。有资料表明, TN F-β可以促进成纤维细胞增生,同时提高成纤维细胞胶原纤维合成能力,这些研究结果表明TN F-β可能在异常瘢痕组织的形成中发挥正性调节作用。谢有富等[36]应用酶免疫化学发光技术,检测早期瘢痕组织水泡液中和血清中肿瘤坏死因子(TNF)的含量。结果显示增生性瘢痕水泡液中TNF量升高,且这种高水平TNF持续时间超过3个月。因此认为TNF与瘢痕组织发展有关。
　　
　　10基质成分改变
　　①纤维结合蛋白的改变,纤维结合蛋白是高分子糖蛋白,广泛分布于结缔组织细胞外基质和细胞表面,具有较多生物学功能,对胶原蛋白具有特别的亲和力,与瘢痕增殖密切相关,在增殖性瘢痕中含量最高[37];②粘多糖的改变,粘多糖是细胞外基质的重要组织的重要组成成分,过多的粘多糖可能是瘢痕疙瘩和增殖性瘢痕质地坚硬的原因[38]。
　　总之,瘢痕的形成是一个复杂的组织修复过程。这一过程中包括细胞、细胞基质、细胞因子、激素调节、免疫应答等多种生物学效应。因此,瘢痕的形成过程是多种因素的综合结果,属于多因一果的发病模式。鉴于此,我们应该广泛探索瘢痕组织的多种致病因素,从而根据不同个体的发病状况,制定与个体相关的瘢痕预防和治疗方案,可能会为瘢痕的预防和彻底治疗带来希望。
　　
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　　[收稿日期]2010-05-17 [修回日期]2010-07-20
　　编辑/李阳利