【外用糖皮质激素对皮肤屏障的结构和功能的影响】皮肤屏障结构有哪些组成

　　皮肤是人体与外部环境间的重要屏障，皮肤屏障结构及功能的稳定对保护机体内脏器官和组织免受外界有害因素损伤，防止体内水分、电解质及营养物质的丢失具有重要意义。外用糖皮质激素（topical glucocorticoids，TGCs）具有良好的抗炎、抗增殖作用，为皮肤病治疗的重要手段之一。但糖皮质激素使用不规范可严重破坏局部皮肤屏障的结构及功能，限制其在皮肤科的应用。根据病情需要合理选用外用糖皮质激素制剂治疗，同时加强保护及修复皮肤屏障功能，可显著提高皮肤病治疗的临床疗效，本文就外用糖皮质激素对皮肤屏障结构和功能的影响综述如下。
　　
　　1 TGCs在皮肤科的应用
　　糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）具有良好的抗炎、抗增殖作用，治疗皮肤病的疗效与所用GCs的效价、使用时间及频率成正比；同时，TGCs的使用部位也是影响疗效的重要因素，皮肤薄嫩、潮湿封闭部位，如面部、腹股沟、腋窝处GCs的渗透能力较手掌、足跖等部位强。然而，从1955年第一例有关TGCs副作用的文章报道以来，已经越来越受到皮肤科医师的重视。长期高频率使用中强效GCs治疗颜面部皮肤病，甚至将GCs滥用于面部皮肤美容，严重影响局部皮肤屏障的结构及功能。临床上表现为患者面部皮肤萎缩变薄、色素减退或色素沉着、毛细血管扩张、毳毛增多、痤疮样皮损、干燥脱屑，伴不同程度的瘙痒、灼热等自觉症状，常于外用激素软膏后症状消失，但停药后再发，限制了TGCs在皮肤科的应用。
　　
　　2TGCs对表皮屏障的结构及功能的影响
　　2.1 对角质形成细胞的影响：角质形成细胞从基底层移行到角质层的过程中，细胞器和细胞核消失，细胞膜间广泛交联形成不溶性的坚韧外膜―角化细胞套膜（cornified cell envelope，CE）。CE由蛋白包膜、脂质包膜及其间的酶构成，是皮肤抵御外界机械刺激、形成渗透屏障、维持水合功能，促进角质层正常分化成熟的重要结构基础[1]。天然保湿因子是存在于角质层内的一种低分子量水溶性的高效吸湿性分子化合物，不仅帮助角质细胞吸收水分，维持水合功能，还促进酶的代谢反应，有助于角质层分化成熟。TGCs使角质形成细胞层数减少，细胞缩小，细胞增殖及分化受抑制。其使角质形成细胞缩小的程度与所使用激素的剂量成正比，其间存在明显的剂量依赖关系；但其使之缩小的机制尚未完全清楚，目前研究发现，GCs使细胞中大分子物质合成减少是其关键因素之一[2-3]。TGCs降低角质形成细胞有丝分裂速率[4]，抑制细胞内环磷腺苷刺激表皮角质形成细胞增殖[5]及角质形成细胞成熟，加快导致表皮变薄、表皮细胞寿命缩短是导致表皮抗增殖原因。TGCs使萎缩皮肤角质层变薄[6-7], 超微结构研究显示角质层细胞层数减少[8]；同时，TGCs显著抑制包括内被蛋白、丝聚合蛋白原/丝聚合蛋白在内的多种重要的CE结构蛋白的表达，抑制表皮分化，导致角质层结构缺陷[9]。而TGCs对CE脂质包膜、转谷酰胺酶（transglutaminase,TGase）等重要的酶及对天然保湿因子的影响尚未见报道。
　　2.2 对角质层脂质的影响：角质层脂质有两部分来源:一部分源于棘层上部及颗粒层板层小体合成的脂质，主要为神经鞘磷脂、葡糖神经酰胺和胆固醇等，在角质层细胞间隙以共价键结合角质细胞，形成脂质双分子层，称为结构脂质，即“砖墙结构”中的灰浆；另一部分来源于皮脂腺分泌和角质细胞崩解产生的脂质，覆盖于皮肤表面与水乳化成皮脂膜，称为润泽脂质。角质层脂质参与形成皮肤屏障，与TWEL关系密切，还参与表皮分化、角质层细胞间粘连及脱屑等生理过程，润泽脂质还可减少皮肤水分蒸发，参与表皮pH值形成[10-11]。TGCs导致表皮内神经酰胺、胆固醇及游离脂肪酸等脂质成分合成减少，经表皮水分流失（transepidermal water loss,TWEL）增多，表皮渗透屏障修复延迟，使角质层“砖墙结构”受到破坏，而这些异常可通过局部使用含等摩尔混合的游离脂肪酸、胆固醇和神经酰胺的生理脂质替代物得到修复[6，8，12]。TGCs影响皮肤屏障代谢平衡，游离脂肪酸数量减少及角质层完整性/内聚力异常使皮肤表面pH值升高[13]。而pH值升高可降低将葡萄糖苷酰鞘氨醇水解为神经酰胺的β-葡萄糖脑苷脂酶以及将鞘磷脂水解为神经酰胺的酸性鞘磷脂酶等表皮脂质合成关键酶的活性，导致脂质合成异常[14]。而TGCs对角鲨烯等皮脂腺脂质的影响尚未见报道。
　　2.3 对颗粒层和棘层的影响:棘层上部及颗粒层内含卵圆形双层膜包被的板层小体（lamellar body,LB），LB通过胞吐作用将其脂质内容物释放到角质层细胞间隙，形成结构脂质；同时，LB也含有很多蛋白酶，其在表皮屏障代谢平衡、表皮脱屑、CE形成及抗微生物屏障的形成中都有重要作用[15]。超微结构研究显示TGCs使表皮角质细胞间板层脂质数量及颗粒层的膜被颗粒数量均降低[8]。Kao等[12]也证实GCs治疗后表皮渗透屏障修复延迟继发于板层小体产生减少引起的表皮脂质合成受抑制。对基底层的影响尚未见报道。
　　2.4 对表皮主要连接结构的影响:TGCs导致角化桥粒密度降低是角质层完整性/内聚力异常的基础[12]。TGCs导致皮肤表面pH值升高也可降低角质层完整性/内聚力, 直接导致皮肤抗微生物屏障、渗透屏障功能及抵御紫外线的能力降低,形成恶性循环，其机制为TGCs引起丝氨酸蛋白酶快速活化，从而引起丝氨酸蛋白酶介导的桥粒芯蛋白1降解，后者为一种重要的角化桥粒结构蛋白[14]。而TGCs对紧密连接的影响未见报道。
　　2.5 对树枝状细胞的影响:基底层黑素细胞合成与分泌的黑素颗粒可吸收长波紫外线，是皮肤抵御紫外线的重要物质基础。TGCs能降低细胞代谢而抑制黑素合成[16]，抑制络氨酸酶活性并影响黑素细胞内质网分泌功能[17]，有学者认为TGCs导致局部皮肤色素减退与其使黑素细胞变小干扰黑素合成相关[18]。0.01%氟轻松可与维A酸、氢醌混合外用治疗黄褐斑，可抑制黑素细胞生物合成及分泌并增强三种药物的功效，在连续使用8周后未见明显副作用[19]。相反，另一些学者证实局部使用0.01%戊酸盐倍他米松或0.05%丙酸氯贝米松治疗3个月后白癜风皮损处黑素细胞聚集，且黑素小体大小、形态及黑化过程均正常[20]。由此可见，TGCs可通过不同途径影响黑素细胞及黑素小体的代谢过程。朗格汉斯细胞（Langerhans cell,LC）是具有防御功能的免疫活性细胞，有吞噬功能，可识别、处理与呈递抗原。系统或局部使用二丙酸倍他米松及戊酸倍他米松可导致LC密度降低、形态改变[21]。TGCs通过降低HLA-DR/T6(CDIa)阳性LC的数量，显著降低LC依赖的T淋巴细胞活性发挥抗炎作用[22]。
　　
　　3小结
　　糖皮质激素具有良好的抗炎、抗增殖作用,在皮肤科被广泛应用，局部外用糖皮质激素对皮肤各层次发挥的不同作用受所用GCs的使用时间及频率、药物效价、剂型及使用部位等多种因素影响，但不规范使用TGCs可严重破坏局部皮肤屏障的结构及功能。TGCs导致表皮细胞增殖分化受抑制，板层小体数量及分泌减少，表皮脂质合成减少，角化细胞套膜、表皮“砖墙”结构受到破坏，TEWL升高，皮肤表面pH值升高，角质层完整性/内聚力异常，表皮屏障功能恢复延迟，并影响黑素细胞及朗格汉斯细胞的作用。上述这些变化使皮肤渗透屏障、物理屏障及抗微生物屏障受到严重破坏。
　　综上所述，不规范外用糖皮质激素严重破坏皮肤屏障功能。皮肤科医师应不断提高外用糖皮质激素的水平，应结合患者病情及不同皮肤部位选用不同效价、剂型的药物制剂，严格控制用药持续时间及使用频率。更重要的是，TGCs治疗皮肤病的同时应注意保护并修复皮肤屏障结构及功能，可使用含有生理性脂质的医学护肤品辅助治疗。例如：需用TGCs治疗颜面部皮肤病时，应选用弱效GCs制剂（如丁酸氢化可的松等），连续使用时间不超过2周，用药频率小于每日2次；同时配合使用能够补充表皮脂质成分，具有保湿功能，可促进皮肤屏障功能恢复的医学护肤品。外用糖皮质激素治疗皮肤病的同时加强保护并恢复皮肤屏障功能，可显著提高皮肤病的临床疗效，是未来皮肤病治疗发展的大趋势。
　　
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　　[收稿日期]2010-12-01[修回日期]2011-01-10
　　编辑/李阳利