血管紧张素转换酶抑制剂副作用_血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的副作用和禁忌症

　　[关键词]血管紧张素转化酶抑制剂； 副作用； 禁忌症 　　[中图分类号] R972[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515（2010）-11-212-01
　　
　　自ondetti等开发第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）――卡托普利以来，已近30年。迄今研制了约80个新衍生物，其中至少有20个广泛用于临床。ACEI无疑是心血管药物史上的一个新里程碑，但面对如此众多的药物，如何正确选择、避开其副作用和禁忌症是十分重要的课题。为此试图从4各方面对ACEI的副作用和禁忌作一简要评价。
　　1 ACEI副作用的分类
　　最初认为使用高剂量ACEI才会出现副作用，近年来大量研究表明在通常剂量下也会出现一些副作用。
　　1.1 血管性水肿
　　血管性水肿是ACEI较罕见的一种副作用，严重时有致命危险。根据Femer等人的研究，该副作用通常出现在开始使用ACEI48小时内，紧急情况下需静注肾上腺素以缓解声带水肿。在48小时后出现的水肿一般程度较轻。Femer等认为该副作用主要由于ACEI刺激了喉部的缓激肽通道，但仍需进一步证实。
　　1.2 咳嗽
　　咳嗽是ACEI类药物最常见的刺激性副作用，通常以持续性咽痒开始，伴有咽部干燥，偶而发生呕吐。在早期研究中对咳嗽的估计不足，甚至在Croog等进行的“生命质量”研究中也未给予评价。近年的大量研究表明，在人口比例多变的地域，大约3％到22％的病人使用ACEI后发生不同程度的咳嗽。Yeo等研究报道，中止使用依那普利（平均剂量33mg/d）的患者有29％与咳嗽事件有关。相对对中止使用硝苯地平的只有10％与咳嗽有关，前者超过后者19％。在同样的研究中，自发的咳嗽事件只有6％。在随机、双盲、安慰剂对照左心室功能不全研究（SOLVD）中，对6797例LVD病人使用ACEI后的副作用随访40个月得出结论，因咳嗽中止治疗者卡托普利组和安慰剂组分别为3.3％和1.4％（P＜0.0001）。两组咳嗽发生率女性高于男性，老年人高于青年人，而且有种族差异。根据英国学者对296名患有轻至中度高血压病人进行的双盲交叉实验表明，咳嗽病例组和对照组相比，气急和气喘更为常见，分别为50％比30％,20％比10％，生活质量采用SymptomRatingTest, theProfil ofMoodStates和the HealthStatusIndex进行评估。结论是高血压病人因ACEI引起的咳嗽可导致病人健康状况恶化。
　　ACEI导致咳嗽的机理目前还不大清楚，但显然与前列腺素合成有关。国外学者认为ACEI类药物能激活喉部的缓激肽通道，而前列腺素随着缓激肽活性上升而增加。
　　发生咳嗽后应怎样处理？减小剂量是否能改善咳嗽状况？对这两个问题目前还没有统一认识。虽然Yeo等研究证明悦宁定（依那普利马来酸盐）的剂量与咳嗽无关，但国内外临床医师的经验证明更换另一种ACEI会改善咳嗽状况，New Zealand售后市场调查也证实了这点。有研究报导悦宁定引发咳嗽发生率（25％）高于卡托普利(12％)和西拉普利（13％）。在一个3个月以上的双盲、随机试验中，培多普利引发咳嗽为3％，低于卡托普利8.5％。虽然这两个研究中的差别没有统计学意义，但这些不完善的数据暗示当一种ACEI引起较严重咳嗽时应尝试更换另一种ACEI。
　　另外，MeEwan等研究认为，在使用ACEI的同时服用苏灵大（200mg/d）可抑制咳嗽反射，减轻咳嗽症状。但该研究的受试者仅有6名，而且对血压控制未作描述。一般认为，苏灵大类非甾体抗炎药物会削弱ACEI对血压的控制。
　　1.3 低血压
　　Webster等研究认为，对充血性心力衰竭、严重高血压、严重主动脉狭窄病人、特别是高血管紧张素肽原酶的病人，低血压是中止ACEI治疗最主要的原因。在对老年充血性心衰病人的研究中，ACEI选用卡托普利（6.25mg），依那普利（2.5mg）、培多普利（2.0mg）。其中卡托普利产生低血压的时间最早，血压下降最大的时间在1.5小时，依那普利在4-5小时，在10小时仍有作用，培多普利与其它两者比较未见明显血压下降。平均血压下降：安慰剂-2.13Kpa，培多普利-2.00 Kpa，卡托普利-2.93 Kpa，依那普利-3.47 Kpa。结论是如果一种ACEI缺少首剂量低血压试验，它就不能作为充血性心衰初始治疗的首选药物。
　　低血压的发生机制类似复杂的静脉扩张术。通过血压迷走神经，其作用类似于副交感神经对心动过速的代偿性调节。
　　1.4 暂时性肾衰
　　ACEI类药物引起的肾衰，大多数发生在双肾动脉狭窄的病例中，其机理是ACEI消除肾小球脉音并降低肾小球动脉清除率。在两侧肾动脉狭窄的位置，肾血流被固定，而不能进行代偿。单侧肾动脉狭窄病人也有类似的情况发生，尤其是患严重充血性心衰的单肾病人。肾脏损害的机制可能与动脉低血压有关。
　　对此类病人最好的方法是减少利尿剂用量，给予低剂量ACEI，并严密观测其血浆肌酸酐和脲。
　　1.5 高血钾
　　由于ACEI抑制了醛固酮的释放，使血钾趋于升高，所以与保钾或含钾利尿剂合用可导致高血钾症。ACEI与双氢克尿噻合用也不恰当，除非测试表明血钾偏低。
　　2 使用高剂量卡托普利的副作用
　　2.1中型白细胞减少症
　　2.2蛋白尿
　　使用高剂量卡托普利（＞150mg/d）的患者中有10％出现蛋白尿，特别是有肾病史的病人。
　　2.3 失味
　　研究证明失味与剂量有关，在使用高剂量卡托普利患者中有7％-20％发生失味，而使用低剂量时很少出现失味。
　　3 ACEI类药物的禁忌症
　　3.1慢性咳嗽
　　由于无规律的咳嗽是ACEI的主要副作用，所以如治疗前已有咳嗽应引起注意；如在治疗期发生咳嗽并不断加重应换药或停药。
　　3.2肾脏
　　ACEI绝对禁忌于双侧肾动脉狭窄和单肾的单侧肾动脉狭窄，相对禁忌于单侧肾动脉狭窄。原因是充血性心衰大大降低了肾小球滤过率。
　　3.3 主动脉狭窄和严重心肌梗塞
　　ACEI作为后负荷还原剂能增加主动脉压梯度值或阻塞隔膜压，因此禁用于主动脉狭窄和严重心肌梗塞。在特殊情况下，如在主动狭窄伴随左心室衰竭时，要在严密的监测指导下才可以使用ACEI。
　　3.4 心绞痛和严重充血性心衰
　　对严重充血性心衰伴有心绞痛的病人，理论上看ACEI减轻心肌负荷，从而降低心肌耗氧量。但另一方面，ACEI使运动耐受力下降，增加三硝酸甘油酯的消耗，使血压衰竭、心绞痛恶化。对此国外学者有许多结论相反的研究，我们期待比较权威的SOLVD二期研究结果公布时能解决这一问题。
　　3.5 妊娠期
　　在早期研究中有报道认为，卡托普利能杀灭四联球菌，所以孕妇禁用。其后未有ACEI在妊娠期的明确研究，但一般认为应禁用于妊娠期。
　　4 小结
　　实际上，ACEI主要的两个副作用是咳嗽和低血压，后者目前采用初试低剂量是可避免的。重要的是选用哪种ACEI，在最近的研究中采用较敏感的检测手段，如可见类似物分析法，发现咳嗽事件不断增加，而且数据预示咳嗽事件在各种ACEI之间有实质性差别。
　　目前，国内临床上使用的ACEI种类虽不如国外多，使用范围也不如国外广，但在现有的使用过程中也出现了不少较严重的副作用病例，临床上的医药工作者有必要加强这方面的学习。