原料药GMP指南(中英文对照)

　Q7a( 中英文对照）

　）

　FDA 原料药 GMP 指南 Table ｏｆ Ｃo ｎtent ｓ 目录

　1 、 ＩＮTRO ＤＵＣＴＩON １、

　简介

　1 、1 Ob ｊectiv ｅ 1 1 、1 1 目得

　1 、2

　Regul ａtory A ｐplica ｂｉlity 1 1 、2 2 法规得适用性

　1 、3 Sc ｏpe 1 1 、３范围

　 2 、 QUAL ＩＴY MANAGEM ＥN Ｔ 2 2 、质量管理

　2 、1 Principles 2 2 、１总则

　２、２ Ｒe ｓpons ｉbil ｉｔies

　of ｔhe Quaｌ ｌity Un ｉt （s ）

　２、2 2 质量部门得责任

　２、3 Respon ｓibi ｌity

　f ｏr

　Pro ｄu ｃｔion

　Ａctivi ｔi ｅs ２、3 3 生产作业得职责

　２、4 Int ｅrna ｌ

　Audits （Ｓｅｌf In ｓpeｃ ｃtion) 2 2 、４内部审计( ( 自检) )

　2 、5 P ｒod ｕct

　Qu ａｌi ｔy Re ｖie ｗ ２、5 5 产品质量审核

　 ３、

　ＰＥRSONN ＥＬ 3 3 、

　人员

　３、1 Ｐe ｒso ｎnel

　Ｑu ａlific ａt ｉo ｎs 3 3 、人员得资质

　3 、2 Ｐerson ｎel Hy ｇie ｎe 3 3 、 2 人员卫生

　3 、3 Consul ｔants 3 3 、3 3

　顾问

　 4 、 ＢU ＩLDINGS ＡND

　ＦA ＣＩＬITIＥ ＥS ４、

　建筑与设施

　4 、1

　Des ｉg ｎ and C ｏnstructi ｏｎ ４、 1 设计与结构

　4 、2 U ｔilitie ｓ 4 4 、 2 公用设施

　４、3 W ａter ４、 3 水

　4 、4 Co ｎtainmen ｔ 4 4 、4 4

　限制

　４、5 Ligh ｔing 4 4 、 5 照明

　4 、6

　Ｓe ｗa ｇe ａｎd Ref ｕse ４、6 6

　排污与垃圾

　4 、７ Ｓanit ａt ｉon anｄ ｄ

　Ｍ Ｍain ｔen ａnce ４、７

　卫生与保养

　 5 、 PRO ＣE ＳS E ＱU ＩPMEN Ｔ ５、

　工艺设备

　5 、１ De ｓi ｇｎ ａｎｄ Construct ｉon ５、 1 设计与结构

　5 、2

　Ｅqui ｐme ｎt Ｍain ｔenance ａｎｄ Clea ｎｉｎｇ 5 5 、２

　设备保养与清洁

　5 、3

　Ca ｌibration 5 5 、 3 校验

　５、4 ｐu ｔｅｒized

　Syste ｍｓ 5 5 、 4 计算机控制系统

　 、 ６、 ＤOCU Ｍ ENTATION

　AND RＥ ＥCORDS 6 6 、

　文件与记录

　6 、1 Documentation System

　a ｎｄ Speciｆ ｆi ｃatio ｎs ６、 1 文件系统与质量标准

　6 、２ Ｅquipment

　ｃｌｅaninｇ ｇ

　ａｎｄ Us ｅ Recor ｄ ６、 2 设备得清洁与使用记录

　6 、3 Ｒe ｃｏｒd ｓ of

　Raw M ａｔｅrｉ ｉals ，

　In ｔｅrmediates ， AP Ｉ Lab ｅling ａ ａnd

　Ｐa ｃk ａging M ａterials 6 6 、 3 原料、中间体、原料药得标签与包装材料得记录

　6 、４ Master Pr ｏd ｕc ｔion Ｉｎstructioｎ ｎs (Mast ｅr

　Prod ｕction and

　Contr ｏｌ Records) 6 6 、 4 生产工艺规程（主生产与控制记录）

　6 、5 B ａｔc ｈ Produc ｔion Ｒecord ｓ

　(Bｔ ａｔch Product ｉon a ｎｄ C ｏｎtrol Records ）

　6 6 、5 5

　批生产记录( ( 批生产与控制记录) )

　6 、６ Laborat ｏry Ｃontr ｏｌ Ｒeco ｒds 6 6 、 6 实验室控制记录

　6 、7 Bat ｃh

　Pro ｄucti ｏn

　Recor ｄ Rｅ ｅvi ｅw 6 6 、7 7 批生产记录审核

　 7 、 MAT ＥＲIALS

　ＭANAGEMEN Ｔ ７、

　物料管理

　７、1

　Ge ｎｅra ｌ Ｃon ｔrols 7 7 、 1 控制通则

　7 、２ Rece ｉｐｔ and

　Quarantine 7 7 、2 2 接收与待验

　7 、３ Sampling an ｄ T ｅsting of Ini ｎg

　Ｐ Ｐｒ ｒoduc ｔｉon M ａｔer ｉals 7 7 、 3 进厂物料得取样与测试

　7 、4 Ｓtora ｇe 7 7 、4 4 储存

　7 、５ Re-evalua ｔion 7 7 、5 5 复验

　 8 、 PRO ＤUCTION A ＮＤ IＮ Ｎ —Ｐ ＰROＣ ＣESS

　CONT ＲＯLS ８、

　生产与过程控制

　8 、１ Prod ｕctio ｎ Ｏpe ｒations 8 8 、 1 生产操作

　8 、2 Time Limits 8 8 、 2 时限

　8 、3 In-p ｒｏcess

　Sampling and C ｏn ｔｒｏ ｏls 8 8 、3 3

　工序取样与控制

　８、4 Ｂｌen ｄin ｇ

　Ba ｔch ｅs o ｆ Interｍｅdiate ｓ or API ｓ 8 8 、 4 中间体或原料药得混批

　8 、5 Contami ｎa ｔion Cont ｒol 8 8 、 5 污染控制

　 9 、 PAC ＫAGING AND ＩDENTIFI ＣAＴ ＴION

　LA ＢＥＬING OF APIs AND

　INTＥ ＥR ＭＥD ＩATES 9 9 、

　原料药与中间体得包 装与贴签

　9 、1

　Ge ｎe ｒal 9 9 、 1 总则

　9 、2

　Pac ｋag ｉng Mate ｒials 9 9 、 2 包装材料

　9 、3

　La ｂel Iss ｕance

　an ｄ Contr ｏl 9 9 、３

　标签发放与控制

　9 、４ P ａc ｋaging

　and

　L ａbe ｌin ｇ Ｏpｅ ｅrat ｉo ｎｓ ９、４

　包装与贴签操作

　 10 、 STO ＲAGE

　A ＮD DISTRIB ＵT ＩＯN 10 、储存与分发

　1 ０、1 Wareho ｕｓi ｎg Ｐroc ｅｄu ｒes 10 、 1 入库程序

　１ １0 、2

　Distributio ｎ P ｒocedures 1 1 ０、 2 分发程序

　 11 、 L ＡBO ＲATO ＲY

　CONT ＲＯLS 11 、实验室控制

　11 、1 Ｇeneral Ｃontr ｏls 1 1 １、１

　控制通则

　11 、2 Testing o ｆ In ｔｅrm ｅｄiate ｓ and APIs １1 1 、２

　中间体与原料药得测试

　1 １、3 Validation ｏf A ｎal ｙt ｉcaｌ ｌ

　Proce ｄur ｅs １1 1 、 3 分析方法得验证

　11 、４ Certi ｆi ｃate ｓ of

　Ａnaly ｓi ｓ 1 1 １、 4 分析报告单

　11、 、5 St ａbi ｌity M ｏni ｔori ｎｇ of ＡＰＩs 11 、5 5

　原料药得稳定性监测

　11 、6 Expi ｒy

　ａｎd Ｒetes ｔ

　D ａtin ｇ 11 、6 6

　有效期与复验期

　1 １、7

　Res ｅrve/Re ｔention Ｓamples 11 、 7 留样

　 12 、 V ＡLIDAT ＩON 12 、验证

　12 、1 Va ｌida ｔｉon Pol ｉcy 12 、1 1

　验证方针

　12 、2 Val ｉd ａtion Doc ｕmentatio ｎ 12 、 2 验证文件

　1 ２、3

　Qual ｉｆi ｃati ｏn 1 1 ２、 3 确认

　１２、４ Ａpp ｒｏaches

　ｔo P ｒo ｃe ｓs

　Ｖ Ｖali ｄatio ｎ 1 1 ２、 4 工艺验证得方法

　１ １2 、5 Process Ｖalidati ｏn Progra ｍ １2 2 、5 5

　工艺验证得程序

　12 、 ６ Peri ｏ ｄ ｉ ｃ Revie ｗ ｗ

　ｏ ｆ Validated Ｓystem ｓ １2 2 、６验证系统得定期审核

　１２、7 Cle ａni ｎｇ V ａli ｄａtion １2 2 、 7 清洗验证

　12 、8 V ａlida ｔion

　of Anal ｙtical Methｏ ｏds 1 1 ２、 8 分析方法得验证

　 1 ３、 CHANG Ｅ CONTROL １3 3 、变更得控制

　 14 、 REJE ＣTIO Ｎ

　AN Ｄ RE-U ＳE

　Ｏ ＯＦ Ｆ

　M ＡT ＥR ＩALS １4 4 、拒收与物料得再利用

　14 、1 R ｅｊec ｔｉｏn 14 、1 1

　拒收

　14 、2

　Rep ｒo ｃｅssin ｇ 14 、 2 返工

　1 ４、３ R ｅworki ｎg 14 、 3 重新加工

　14 、４

　R ｅcov ｅry of Materi ａlｓ ｓ

　ａ ａnd Solven ｔs 14 、 4 物料与溶剂得回收

　14 、5

　Ｒｅtur ｎｓ 1 1 ４、 5 退货

　１５、

　PLA ＩNTS AND RECAL ＬS 15 、投诉与召回

　 １ １6、 、

　Ｃ ＣONTR ＡＣＴ MAN ＵFAC ＴURＲ ＥＲS (INC ＬUDING ＬABORATORIＥ ＥＳ）

　16 、协议生产商（包括实验室）

　 １ １7 、 ＡGEN ＴＳ， BROK ＥRS, TRADＥ ＥRS ， ， DI Ｓ Ｓ T Ｒ Ｉ BUTOR Ｓ ， R Ｅ ＥPACKERS ， AND R ＥLAB ＥLLER Ｓ 17 、代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者与重新贴签者

　17 、1

　Ap ｐlicab ｉlity 17 、1 1 适用性 1 ７、２ Tracea ｂilit ｙ ｏf Ｄｉｓtribu ｔeｄ ｄ

　APIs a ｎd

　In ｔｅrme ｄiates 1 1 ７、2 2 已分发得原料药与中间体得可追溯性 1 ７、3

　Quality

　Ｍanag ｅment 17 、3 3 质量管理 17、 、4

　Ｒｅｐａcka ｇin ｇ, Ｒel ａb ｅlin， ｇ， and Ｈｏld ｉng

　of API ｓ ａn ｄ

　Intermｅ ｅdiate ｓ １7 7 、4 4 原料药与中间体得重新包装、重新贴签与待检 17 、５

　Stab ｉlity １７、５稳定性 17 、6 Transfer

　ｏｆ Information 17 、 6 信息得传达 17 、７ Handl ｉng o ｆ pla ｉｎts a ｎd Recalls 17 、７

　投诉与召回得处理 １ １7 、8

　H ａndlin ｇ ｏf Ｒｅｔurns １7 7 、 8 退货得处理

　１８、

　Specif ｉc Guid ａｎｃe ｆor AP Ｉs Manu ｆactur ｅd b ｙ Ｃell

　Culture／ ／Ferm ｅn ｔa ｔｉo ｎ 18 、

　用细胞繁殖/ / 发酵生产得原料药得特殊指南

　1 ８、1 G ｅn ｅral １８、１

　总则

　18 、2

　Cell Bank Maintenanc ｅ ａnd Recｏｒd Keeping １８、2 2 细胞库得维护与记录得保存

　18 、3 Cel ｌ Cult ｕr ｅ/Fermentati ｏｎ 18 、3 3 细胞繁殖 ／ 发酵

　18 、4 Ｈａｒｖe ｓting, Ｉsolatio ｎ ａnｄ ｄ

　Purifica ｔion １8 8 、4 4 收取、分离与精制

　18 、５ Viral

　Re ｍova ｌ/I ｎactivati ｏn steｐ ｐs １8 8 、 5 病毒得去除/ / 灭活步骤

　1 ９、

　AP Ｉｓ

　for U ｓe

　in Clinical Trｉ ｉａ ａls １9 9 、 用于临床研究得原料药

　 19 、1

　Ge ｎeral 1 1 ９、 1 总则

　19 、2 Qua ｌity 19 、2 2

　质量

　１ １9 、3

　Equipme ｎt and F ａｃｉlities 19 、３

　设备与设施

　１ １9 、4 Cont ｒol

　ｏf

　Ｒaw Ｍateri ａls 19 、４

　原料得控制

　１ １9 、５ P ｒoduction １９、5 5

　生产

　１９、６ Val ｉｄａtion １9 9 、6 6

　验证

　19 、7 Ｃhan ｇe ｓ 19 、７

　变更

　1 ９、8 Ｌabo ｒａtory Contr ｏls １9 9 、８

　实验室控制

　19 、9 Documentation 1 1 ９、 9 文件

　 ２ ２0 、 Ｇｌos ｓary 2 2 ０、

　术语

　Q7a GMP Gui ｄance fo ｒ A ＰIs Ｑ Ｑ7a 原料药得 GMＰ Ｐ 指南 1 、 INTRO ＤUCTIO Ｎ 1 1 、

　简介

　1 、1 O ｂj ｅct ｉv ｅ 1 1 、1 1 目得

　Thiｓ dｏｃumｅnt iｓ ｉntｅndeｄ to ｐrovide ｇuidance ｒeｇａrｄing good mａnufａcturｉｎｇ practice （ＧＭP) for tｈe manufacturiｎg of active ｐhａrmaceuticａｌ ingreｄｉeｎts （APIｓ）

　undeｒ ａn appｒｏpriate sysｔeｍ for managing qｕａlｉtｙ、 Iｔ is also iｎtｅnded tｏ ｈｅlp ensure that AＰIｓ mｅｅt ｔhe qｕalitｙ and puritｙ ｃｈａｒａｃtｅristiｃｓ thaｔ thｅｙ puｒpoｒt, or ａrｅ ｒeｐresented， to ｐoｓsｅss、 本文件旨在为在合适得质量管理体系下制造活性药用成分(以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GＭP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有得质量与纯度要求。

　 Ｉn ｔhis ｇuｉdanｃe, the tｅrm manufacｔ uring is defined to iｎcluｄe alｌ oｐeｒatｉonｓ oｆ receiｐt oｆ mａteｒialｓ, production, packaｇiｎg, repａckａgｉng, lａｂelｉng, ｒelabeling, ｑｕaｌｉty conｔrｏl， relｅase， sｔｏrage aｎd ｄisｔribuｔioｎ oｆ ＡPIｓ and the reｌated conｔrｏls、 In ｔhis ｇｕidance， ｔhｅ ｔｅrm sho ｕｌ d ｉｄentiｆｉes remeｎdatｉｏns that, whｅn folｌowed, will enｓure pliaｎcｅ with CGMPｓ、 An ａlｔerｎatiｖe ａppｒoaｃh may ｂe uｓed if sｕｃh apｐroacｈ satｉsfｉes the rｅqｕirｅｍｅnts of ｔhe apｐlicａble statuｅs、 For tｈe purｐｏseｓ of thiｓ guidaｎｃe, the terｍｓ ｃ u ｒ rent good

　manufactu ｒ ing practｉ ces ａnd ｇｏ od man ｕ f ａｃｔｕ ri ｎｇ

　pｒａｃ tices are equivａlｅnt、 本指南中所指得“制造"包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药得储存与分发及其相关控制得所有操作.本指南中，“应当”一词表示希望采用得建议,除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平得供选物来替代。本指南中得“现行优良生产管理规范(ｃGMP）”与“优良生产管理规范（GMＰ）”就是等同得。

　 The gｕidance as a whoｌe ｄoes not ｃover ｓaｆety asｐeｃts ｆor thｅ pｅrｓoｎnel ｅngａged ｉn manuｆacｔｕring， nor aspects ｒelated to ｐｒotｅctiｎg t本指南在总体上未涉及生产人员得安全问题,亦不包括环保方面得内容。这方面得管理就是生产者固有得责任，也就是国家法律规定得。

　ｈe ｅnｖironmeｎt、 Ｔhese contｒols ａre ｉnhｅrent reｓponsibｉｌitｉｅs ｏf ｔhe ｍａｎufacturer ａnｄ aｒｅ gｏvｅrneｄ bｙ ｎatｉonal laws、

　 This guidanｃe is not inｔeｎdeｄ tｏ ｄeｆine reｇｉｓtration and/or filing rｅquiｒementｓ or moｄify phａrｍacopｏeｉal requiｒemeｎtｓ、 This gｕidanｃe doｅｓ ｎoｔ ａffｅct ｔhe abilｉｔｙ of the ｒeｓpoｎsiｂle regulaｔｏrｙ ageｎcｙ to establｉｓh sｐｅciｆiｃ ｒeｇｉｓtraｔioｎ/ｆiｌiｎg rｅquireｍｅｎts regarｄinｇ Ａ PIs wi ｔ hin ｔ he context ｏ f mar ｋeting/maｎufａｃtｕｒing authoｒｉzatｉons ｏr drug aｐplｉcatiｏnｓ、 Aｌl miｔmeｎ ｔ s in re ｇ istrat ｉ on ／ fi ｌ ing ｄocuments should be met、 本指南未规定注册/归档得要求、或修改药典得要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归档要求得能力.注册/归档得所有承诺必须做到.

　 1 、2

　Regul ａtory Appli ｃability 1 1 、2 2 法规得适用性

　Within thｅ worｌd muｎｉty, mａteriａls maｙ vary aｓ ｔo tｈeir ｌｅgａｌ clasｓificatｉoｎ aｓ aｎ API、 Wheｎ a matｅｒiaｌ iｓ cｌassifieｄ as an API iｎ ｔｈｅ ｒｅgｉon or country in whiｃh ｉt iｓ manufａctured oｒ ｕsｅd in a ｄrｕg pｒｏｄuｃt, it shｏuld be maｎuｆacｔured accｏrｄing tｏ this guidance、 在世界范围内对原料药得法定定义就是各不相同得.当某种物料在其制造或用于药品得地区或国家被称为原料药,就应该按照本指南进行生产。

　 1 、3

　Ｓｃo ｐe 1 1 、３范围

　Ｔhis ｇuidancｅ appｌies to the manuｆacture ｏf APIs ｆor ｕse iｎ humaｎ ｄrug (medｉcinａl）

　prodｕcts、 Ｉt ａpplies ｔｏ the mａnufａcｔure of sｔｅｒile ＡPＩs only uｐ to ｔhｅ point immediatelｙ prior tｏ ｔｈe APIs ｂeing ｒendered steriｌe、 Thｅ steｒiliｚaｔion ａnｄ aｓeｐtｉc pｒｏcesｓiｎg of ｓteｒiｌe APＩs are not covered ｂy this guiｄance， ｂｕt ｓｈoｕｌd bｅ perｆｏrmed ｉｎ ａccordaｎce ｗｉｔh GMP guｉdaｎces ｆｏr drug (mｅdicinal) prｏdｕcts as dｅfined by ｌｏｃal ａｕthorities、 本文件适用于人用药品（医疗用品)所含原料药得生产。它适用于无菌原料药在灭菌前得步骤。本指南不包括无菌原料药得消毒与灭菌工艺，但就是，应当符合地方当局所规定得药品（医疗用品）生产得 GMP 指南。

　This guiｄanｃe covers APIs tｈat are ｍaｎufａcturｅd bｙ chemiｃal ｓyntｈesｉｓ, extractiｏn， ceｌl culture／ferｍｅntation， reｃoveｒy from naturaｌ sourｃes， oｒ aｎy ｂinatiｏn oｆ ｔhｅse ｐroｃesses、 Specific ｇuiｄａncｅ for ＡＰＩs maｎufactｕｒed by cell culture/ｆeｒmｅntａｔiｏn iｓ desｃriｂed in Ｓectioｎ １8、 本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵,通过从自然资源回收，或通过这些工艺得结合而得到得原料药。通过细胞培养/发酵生产得原料药得特殊指南则在第１8 章论述。

　 Ｔ his g ｕ ｉ danc ｅ ｅ ｘ ｃ lude ｓ all vaccines, whoｌe cells， whｏle bloｏd aｎd plasmａ， blood aｎd pｌaｓma dｅｒiｖaｔives (ｐｌasma frａctｉoｎation）, ａnｄ gene ｔherapy APIs、 Ｈowevｅr， iｔ ｄoes include ＡPIs tｈat arｅ proｄucｅd usiｎg ｂloｏd or plａsma ａs raw ｍaｔeｒialｓ、 Nｏte tｈat celｌ ｓｕbstraｔeｓ (mammａliａn, plaｎｔ， insect oｒ micｒobiａl cellｓ， tiｓｓue ｏｒ ａｎiｍａl ｓourｃes inｃludｉng ｔransgenic anｉｍals）

　ａnd ｅarlｙ pｒoｃｅsｓ ｓｔepｓ may ｂe subjecｔ to GMP bｕt are nｏt cｏvered bｙ ｔhiｓ guｉｄaｎce、 In addｉｔion， thｅ ｇuidance dｏes not appｌy to ｍｅdical gases, buｌｋ—packaged drug (mediciｎal）

　pｒｏｄｕcts (e、g、， tabｌｅtｓ or ｃapsules in bulｋ ｃontainers)， or radiｏｐhａrmaceuticalｓ、 本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血与血浆、全血与血浆得衍生物（血浆成分)与基因治疗得原料药。但就是却包括以血或血浆为原材料生产得原料药。值得注意得就是细胞培养基（哺乳动物、植物、昆虫或微生物得细胞、组织或动物源包括转基因动物）与前期生产可能应遵循 GMＰ规范，但不包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、散装得制剂药(例如，散装得片剂与胶囊）与放射性药物得生产。

　 Secｔion 19 cｏｎtａins guidance thaｔ onｌy applies to ｔｈe ｍａｎuｆaｃturｅ of ＡＰIs used in thｅ produｃtｉon ｏf ｄruｇ （medｉcｉｎａｌ）

　produｃts ｓpeciｆｉcalｌy ｆor cliｎiｃaｌ trials （investｉgatｉonaｌ mｅｄiｃｉｎaｌ ｐrodｕｃts）、 第 19 章得指南只适用于用在药品（医疗用品)生产中得原料药制造,特别就是临床实验用药（研究用医疗产品)得原料药制造。

　 Ａｎ AP Ｉ

　ｓｔ artin ｇ ma ｔｅ r ｉａ l is a ｒaw materｉaｌ， an interｍediaｔe， or an ＡＰＩ tｈat ｉs ｕsｅｄ in the ｐrｏduｃｔioｎ oｆ ａn ＡPＩ ａnd ｔhat is inｃｏrporaｔed ａs a signｉfｉcanｔ structuraｌ fｒａgmｅnt intｏ the stｒucｔｕｒe of the API、 An APＩ ｓtartｉnｇ ｍatｅrial ｃan be an artｉcle of mercｅ， a “原料药得起始物料”就是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药,或者以主要结构单元得形式被结合进原料药结构中。原料药得起始物料可能就是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得,或由生产厂家自制。原料药得起始物料一般来说有特定得化学特性与结构。

　matｅrｉal ｐurｃhasｅd from ｏｎｅ ｏr more sｕppliｅrs ｕｎｄer ｃｏｎtrａct or mｅrcial agrｅｅment， or ｐroduced in－ｈousｅ、 API ｓtartiｎg maｔeriａlｓ ｎormally have dｅfiｎed ｃhemical propertｉeｓ aｎd sｔｒucture、

　 Thｅ ｐanｙ shoｕld dｅsignａte aｎd ｄｏcuｍenｔ thｅ ｒationａｌe for ｔhｅ poiｎｔ ａt whｉcｈ ｐｒodｕction of the AＰI ｂeｇｉns、 For sｙnthetic procｅｓseｓ, thiｓ is ｋnowｎ ａs the point at whｉch APＩ startｉｎｇ ｍateｒiａls aｒe entｅred iｎto the procｅｓs、 For ｏtheｒ ｐroｃｅsses (ｅ、g、, fermeｎtatiｏn, extｒactｉon, purｉfｉcation）， thiｓ rationale should bｅ eｓtabｌisｈed on a case－by-case ｂａｓis、 Tabｌｅ 1 ｇiveｓ guidａnce on the ｐoinｔ at ｗｈｉcｈ thｅ API ｓtａrting materｉａｌ is normaｌlｙ intｒoduced iｎtｏ ｔhe prｏｃｅss、 生产厂商要指定并用书面文件说明原料药得生产从何处开始得理论依据。对于合成工艺而言，就就是“原料药得起始物料”进入工艺得那一点。对其她工艺(如:发酵,提取，纯化等)可能需要具体问题具体对待。表 1 给出了原料药得起始物料从哪一点引入工艺过程得指导原则。

　 Frｏm ｔhiｓ ｐoｉnt ｏｎ, aｐpropｒiate ＧMＰ as deｆiｎｅd ｉｎ ｔhiｓ gｕiｄａnce should be applied to ｔhese iｎｔermｅdiａtｅ aｎｄ/or API ｍａnufacｔｕｒiｎｇ ｓｔepｓ、 Ｔhis ｗoｕld iｎclｕｄe thｅ vａｌidation of criticａl ｐroceｓs ｓｔeps ｄｅｔerｍｉned to impaｃt the quａlｉｔy ｏf tｈe ＡPI、 Hｏwever， ｉｔ ｓhoulｄ ｂe ｎoｔｅd thａt the fact thａt a pany choｏses tｏ valiｄａｔe ａ pｒocｅss ｓteｐ does not necessａrilｙ dｅfｉnｅ thaｔ steps ａs critical、 从这步开始，本指南中得有关 GMP 规范应当应用在这些中间体与/或原料药得制造中.这包括对原料药质量有影响得关键工艺步骤得验证。但就是，值得注意得就是厂商选择某一步骤进行验证,并不一定将该步骤定为关键步骤。

　 Ｔhe guidance iｎ this dｏcｕment wｏuｌd nｏrmａｌly bｅ apｐlｉed tｏ the steps showｎ in gray ｉn Tablｅ 1、 Ｈowｅver, all steps shown may nｏt be pleｔeｄ、 Thｅ ｓtringeｎcy of GMP in AＰＩ ｍanｕｆactｕring ｓhouｌd iｎcｒeaｓe aｓ ｔｈｅ proceｓs proｃｅeds froｍ early API stｅｐs to ｆiｎaｌ ｓｔeｐs， purificａtioｎ, and paｃkagｉnｇ、 Phyｓｉｃａl 本文件得指南通常适用于表1中得灰色步骤。但在表中体现得所有步骤并不就是将应用 GＭＰ管理得所有步骤全部体现出来了。原料药生产中得ＧＭP 要求应当随着工艺得进行,从原料药得前几步到最后几步，精制与包装,越来越严格.原料药得物理加工,如制粒、包衣或颗粒度得物理处理（例如制粉、微粉化）应当按本指南得标准进行。

　proｃｅｓsinｇ of ＡＰIs， such ａs granuｌatｉoｎ， coating oｒ ｐhysｉcal ｍanｉｐuｌaｔｉｏn oｆ pａｒticｌｅ sｉze （e、g、, millinｇ， ｍicronizing）

　should be ｃonducted ａccoｒdinｇ to thiｓ ｇuｉdanｃe、

　 Thｉs GMP guｉdance dｏes nｏｔ applｙ to sｔepｓ ｐrioｒ tｏ ｔhe iｎtｒoducｔion of ｔhe defined AＰI stａｒｔing mateｒｉａl、 本 GMＰ指南不适用于引入定义了得“原料药得起始物料"以前得步骤. Table 1：

　：

　Ａ Ａppli ｃa ｔion

　of t ｈi ｓ Ｇui ｄａnce t ｏ API Manufac ｔｕｒing Type ｏｆ Manufacｔ ｔuri ｎg A ｐｐlicat ｉon

　ｏf this gui ｄａn ｃe to step ｓ （ｓh ｏwn in gray) used

　in this

　type of ma ｎu ｆac ｔuring C ｈｅm ｉcal

　manufacturin ｇ P ｒｏduction

　of thｅ ｅ API

　Sta ｒting ｍ ｍaterial I ｎｔrodu ｃti ｏn o ｆ ｔ ｔh ｅ API

　start ｉng

　mate ｒial into pro ｃess Productio ｎ ｏf Inteｒ ｒｍｅdia ｔe （s ）

　Ｉｓolation and

　ｐｕri ｆic ａtｉ ｉｏ ｏn Ｐ Ｐhysical processing ， and pa ｃkagi ｎg Ａ ＡPI d ｅrived from anim ａl

　s ｏur ｃes Ｃ Ｃollect ｉｏn ｏf

　organ, ｆlu ｉd, or ｔ ｔis ｓue C ｕtt ｉｎg,

　mi ｘｉng, a ｎd/or ｉｎi ｔial ｐ ｐroc ｅssing Intro ｄu ｃtion of thｅ ｅ

　API star ｔing ma ｔeｒ ｒial

　i ｎto

　process Isolation ａｎd pu ｒｉｆica ｔiｏｎ Physic ａｌ pr ｏｃes ｓiｎ ｎg ，

　and

　pa ｃkagin ｇ API

　ｅｘｔｒacted froｍ ｍ

　ｐ ｐl ａnt

　soｕ ｕｒ ｒces Collec ｔion o ｆ plant C ｕtt ｉng and initia ｌ extract ｉo ｎ（s ）

　Ｉｎtr ｏd ｕｃt ｉo ｎ of th ｅ API s ｔart ｉn ｇ ｍ ｍateri ａl into ｐrocess Isol ａｔi ｏｎ an ｄ p ｕrｉ ｉfica ｔｉon Physical ｐrocess ｉng， ，

　ａｎ ｎd packa ｇing Ｈ Ｈerbal extracts ｕ ｕsed as API Ｃｏl ｌection o ｆ plａ ａn ｔs C ｕtting a ｎｄ in ｉｔial extrac ｔion

　Furt ｈer

　eｘ ｘtract ｉｏn Phy ｓical

　p ｒoce ｓｓiｎ ｎｇ ｇ, ａnd p ａckag ｉng API cons ｉs ｔｉng ｏ ｏf minu ｔed oｒ ｒ

　ｐ ｐo ｗd ｅｒed herb ｓ C ｏllect ｉon ｏf

　ｐ ｐl ａnts

　and/or ｃ ｃu ｌtiva ｔion a ｎd har ｖｅs ｔｉng Cutting ／minuting

　 Ｐ Ｐhysica ｌ ｐro ｃessin ｇ, and

　packaging Bio ｔｅch ｎo ｌogy ：

　fe ｒmentat ｉon/ce ｌl

　cu ｌt ｕｒｅ E ｓta ｂｌishment

　of m ａs ｔer ce ｌl bank and ｗｏrkinｇ ｇ c ｅll bank Ｍａinten ａnce of workｉ ｉng c ｅll bank C ｅｌl

　c ｕlture and/or f ｅｒmen ｔａｔion Isolat ｉｏn

　aｎｄ puri ｆicatｉｏn Physica ｌ proc ｅｓs ｉｎg, and

　ｐａck ａg ｉng “ Ｃｌas ｓｉcal”

　fermentat ｉｏn ｔｏ produ ｃe an ＡＰI Ｅ Ｅstablish ｍｅｎt oｆ ｆ ｃｅll

　ｂank Ma ｉｎｔenance

　ｏｆ th ｅ c ｅll b ａｎk Intr ｏduction ｏｆ the cells i ｎto f ｅr ｍｅｎｔati ｏｎ Ｉ Ｉsolation and

　pur ｉficat ｉon Phy ｓi ｃal proces ｓi ｎｇ， ａ ａn ｄ p ａｃkaging

　表 表 1：

　：

　本指南在原料药生产中得应用 生产类型 本指南在用于各类生产得工艺步骤( 灰色背景）中得应用 化学 品得生产 原料药起始物料得生产 产 原料药起始物料引入工艺过程 中间体得生产 分离与纯化 物理加工与包装 动物源原料药 器官、分泌物或组织得收集 切割、混合与／或初步加工 工 原料药起始物料引入工艺过程 分离与纯化 物理加工与包装 从植物源提取得原料 植物得收集 切割与初步提取 原料药起始物料引入工 分离与纯化 物理加工与包装 Increasing GMP requirements

　药 药 艺过程 草药提取物用作原料药 药 植物得收集 切割与初步提取

　进一步提取 物理加工与包装 由粉碎得或粉末状草药组成得原料药 植物得收集与/ 或培养与收获 切割/ 粉碎

　 物理加工与包装 生物技术: 发酵/ 细胞培养 主细胞库与工作细胞库得建立 工作细胞库得维护 细胞培养与／或发酵 分离与纯化 物理加工与包装 “ 经典” 发酵生产原料药 细胞库得建立 细胞库得维护 细胞引入发酵 分离与纯化 物理加工与包装

　2 、 QUALITY ＭANAGEMENT ２。质量管理

　2 、１

　P ｒincip ｌｅｓ 2 2 、1 1 总则

　2 、10 Qｕaｌiｔｙ sｈould ｂe the resｐｏｎｓibiｌiｔies of all peｒsons invoｌved in mａnｕfactuｒiｎg、 2 、10 参与原料药生产得每一个人都应当对质量负责。

　 2 、11 Ｅach manｕfａｃtｕrer sｈｏuｌｄ estａblish， docuｍent, and imｐlｅmeｎt aｎ eｆfectivｅ syｓtｅm fｏr maｎaging quaｌｉｔy tｈａt ｉnvｏlｖes tｈｅ ａctｉｖe ｐartｉcipaｔｉｏｎ of ｍaｎagement and appropriaｔe manｕｆacturiｎｇ pｅrsonnｅｌ、 ２、11 每一个生产商都应当建立并执行一套有管理人员与有关员工积极参与得有效得质量管理体系，并使其文件化。

　 2 、12 Thｅ sysｔeｍ for ｍａnａgiｎｇ quality should eｎｐass thｅ oｒgａnｉzationａl structｕre， procedurｅs, ｐｒoｃess and resourｃes, ａs ｗell ａs ａctivities ｔo ｅnｓure coｎfidencｅ ｔhat the AＰI wｉｌl ｍeet ｉts ｉntendｅd ｓｐeｃiｆiｃａtioｎs for qｕａｌitｙ ａnd puritｙ、 Alｌ quaｌity-ｒｅlateｄ actｉvities ｓｈoｕld bｅ deｆined and doｃumeｎｔed、 2 、12 质量管理体系应当包括组织机构、规程、工艺与资源,以及确保原料药会符合其预期得质量与纯度要求所必需得活动。所有涉及质量管理得活动都应当明确规定,并使其文件化。

　 2、 、1 ３ There sｈｏuld be a ｑｕality ｕnｉt（s) that is indepenｄｅnｔ of produｃｔｉoｎ ａｎd ｔhａt fulfills both quality ａssurａｎce （QA）

　and ｑuａlitｙ control （QC) ｒespｏnsｉbilｉtiｅs、 Tｈe qualｉtｙ uniｔ can bｅ in thｅ forｍ of sｅpａrａte QA and QC units ｏr a ｓinglｅ inｄｉvidual or gｒoup， deｐending uｐon thｅ sｉzｅ ａnd sｔｒucｔure of ｔhe ｏrganization、 2、 、1 ３ 应当设立一个独立于生产部门得质量部门，同时履行质量保证（Q Ａ )与质量控制 （ Ｑ C)得职责.依照组织机构得大小，可以就是分开得 QA 与ＱＣ部门,或者只就是一个人或小组。

　GMP 得要求增加

　２、1 ４ Ｔhe ｐｅrｓons authorizｅd to reｌease iｎterｍediａtes anｄ APIs should be specified、 2、 、1 ４ 应当指定授权发放中间体与原料药得人员.

　 ２、15 Aｌｌ quａlitｙ－rｅlated aｃtivitｉeｓ should be recorded ａt the tｉme they arｅ ｐerfｏrmed、 2 、15 所有有关质量得活动应当在其执行时就记录.

　 2 、1 ６ Any dｅvｉaｔiｏn ｆｒoｍ established prｏceｄuｒｅｓ sｈould bｅ docｕｍenｔed aｎd eｘｐlaiｎed、 Ｃriｔicaｌ ｄeviatｉｏnｓ ｓhｏｕld be invｅsｔigatｅｄ， and the investigation ａnd ｉts ｃoncｌusioｎs shoｕld be docｕｍented、 2 、１6 任何偏离既定规程得情况都应当有文字记录并加以解释.对于关键性偏差应当进行调查,并记录调查经过及其结果。

　 2 、17 Ｎo mateｒｉaｌs ｓhould bｅ ｒeｌeａsed ｏｒ ｕsed bｅfore ｔｈe satiｓfaｃtoｒｙ pletion of evaluation by the quality unit（s）

　unless ｔheｒe ａre aｐpropriaｔe sｙstｅmｓ in plａｃe to alｌoｗ ｆｏr suｃh use （e、g、, ｒｅleａse under quaraｎtine as deｓcribeｄ ｉn Secｔｉoｎ 1０ ｏr ｔｈｅ uｓe of raｗ materｉａls ｏr inｔerｍeｄiａteｓ pending pletｉon of ｅvaluatｉon）、 2 、１7 在质量部门对物料完成满意得评价之前，任何物料都不应当发放或使用,除非有合适得系统允许此类使用(如 10 、2０ ０条款所述得待检情况下得使用,或就是原料或中间体在等待评价结束时得使用）.

　 ２、18 Pｒoｃedｕｒeｓ shoｕld eｘｉsｔ for noｔｉfyiｎg responｓiｂｌe maｎaｇｅmｅｎt in a timelｙ manneｒ ｏf ｒegｕｌａtｏry inspeｃtiｏｎs， serioｕs ＧＭP ｄefｉcｉｅncies, pｒｏｄｕcｔ dｅfｅｃts aｎd rｅｌａtｅd aｃｔionｓ （e、g、， qｕａlitｙ－related plａintｓ， recaｌlｓ, and regｕlatory actiｏnｓ）、 2 、18 应当有规程能确保公司得责任管理部门能及时得到有关药政检查、严重得 GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动(如质量投诉，召回,药政活动等）得通知。

　 2 、2 Resp ｏnsibi ｌit ｉes o ｆ t ｈｅ Ｑuaｌ ｌｉｔｙ Uni ｔ（s ）

　２、2 2 质量部门得责任

　2、 、20 Ｔhｅ ｑuａliｔy uniｔ(s）

　shoｕld be invｏlved in all ｑｕalｉty—relａｔed matters、 2 、２０ 质量部门应当参与所有与质量有关得事物。

　 2 、２１ The qualitｙ uniｔ(s）

　ｓhouｌd ｒeｖiew anｄ apｐrove aｌl ａpｐropriａtｅ 2 、21 所有与质量有关得文件应当由质量部门审核批准。

　qｕaｌity-ｒeｌated doｃuｍｅnts、

　 2 、22 Tｈｅ main rｅspoｎsibilities of the inｄependent qualｉty ｕｎit(s) ｓhould ｎoｔ bｅ delegaｔeｄ、 Ｔhese rｅspoｎsibiｌｉties sｈoｕld ｂe dｅscribed in wｒiｔinｇ and shoｕld incｌude， but not neceｓsarily ｂe lｉmiｔed to: 1. Relｅasing or ｒejecｔing aｌl ＡPIs、 Relｅａsｉng oｒ reｊectiｎg ｉntermedｉａtes foｒ usｅ ouｔside ｔhe ｃonｔrol of ｔhｅ ｍanufacturinｇ panｙ 2. Estａbｌisｈｉng a sysｔｅm to release or rｅject raw ｍaterialｓ, iｎtｅrmediates， ｐaｃkaginｇ， and labeling materiaｌｓ 3. Reviｅwing pｌeted ｂａtch prｏdｕctｉon aｎd laboratorｙ conｔrol recｏｒds oｆ ｃriｔｉcａｌ pｒｏceｓs steps befｏrｅ ｒeｌeａse oｆ ｔhe AＰI foｒ dｉsｔributｉon 4. Ｍakiｎg sｕｒe that ｃriｔicaｌ ｄeviatｉoｎs arｅ invｅstｉgatｅd aｎd rｅｓolved 5. Approｖiｎg all ｓpecificationｓ and masteｒ proｄuｃtioｎ instｒuctions 6. Ap ｐ rov ｉ ng all proc ｅ ｄ ur ｅ ｓ affectinｇ the ｑuality of iｎtermeｄiａtes or APＩs 7. Mａkｉng surｅ ｔｈat iｎtｅrｎal auditｓ （self－ｉnspecｔｉoｎs）

　arｅ ｐerfoｒｍed 8. Ａpproving inteｒmediａｔe ａｎd API cｏｎtｒａct mａnufactureｒs 9. Apｐrｏving chanｇes thａt potentialｌy affect intermeｄｉate or AＰI qualｉｔy 10. Reｖiｅｗiｎg and aｐproｖiｎｇ validａtｉon pｒotｏcｏlｓ and rｅports 11. Mａking ｓure ｔhat qualｉty-relateｄ plaｉnts arｅ investigａtｅｄ anｄ ｒｅsolved 12. M ａ ｋ in ｇ su ｒ e that effec ｔ ive 2、 、22 独立得质量部门得主要职责不应当委派给她人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括,但不限于: 1. 所有原料药得放行与否。用于生产商控制范围以外得中间体得放行与否； 2. 建立一个放行与拒收原材料、中间体、包装材料与标签得系统； 3. 在供销售得原料药放行前，审核已完成得关键步骤得批生产记录与实验室检验记录； 4. 确保已对重大偏差进行了调查并已解决; 5. 批准所有得规格标准与主生产指令; 6. 批准所有可能影响原料药与中间体质量得规程； 7. 确保进行内部审计（自检）； 8. 批准中间体或原料药得委托生产商； 9. 批准可能影响到中间体或原料药质量得变更； 10. 审核并批准验证方案与报告; 11. 确保调查并解决质量问题得投诉; 12. 确保用有效得体系来维护与校验关键设备； 13. 确保物料都经过了适当得检验并报告结果; 14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药得复验期或有效期与储存条件； 15. 开展产品质量审核(详见 ２、5 节)。

　systems ａｒe used ｆｏｒ maintainiｎｇ aｎd calibraｔinｇ cｒitiｃal eｑｕipment 13. Mａking sure thａt mａtｅｒｉａls are ａppropriatelｙ ｔesｔｅd ａnd the resuｌts arｅ reported 14. Maｋing sure ｔhat there iｓ stabiｌiｔｙ data to ｓuｐport ｒetｅｓt or expiｒy daｔes and sｔoｒaｇe conditions ｏn APIs and/ｏr inteｒmedｉatｅｓ， ｗherｅ ａｐpｒｏpriate 15. Pｅｒfoｒmiｎg prｏｄuct ｑualｉtｙ reviews （ａs deｆｉnｅd iｎ Ｓｅctｉoｎ 2 、5)

　 2 、３ Ｒes ｐonsi ｂility ｆｏｒ

　P ｒoductｉ ｉon A ｃtiv ｉt ｉes 2 2 、3 3 生产作业得职责

　The reｓpoｎsiｂility ｆor productｉoｎ ａｃtiｖitiｅｓ shoulｄ be desｃriｂed iｎ wｒiｔinｇ ａnd should ｉｎｃlude, bｕt nｏt ｎeceｓｓａrｉlｙ be limiｔed to：

　1. Prｅparinｇ, reviewinｇ, appｒoｖing, ａｎd ｄistｒiｂuting the instruｃtionｓ for the pｒoｄucｔｉon of iｎｔermedｉates ｏr ＡPIs aｃcoｒdiｎg ｔo writteｎ ｐroceduｒes 2. Pｒoｄucｉｎg APIs and, when apｐrｏpriaｔe， iｎtｅｒmeｄiaｔｅs accｏrdinｇ to pre-apｐｒoｖed instrｕcｔionｓ 3. Ｒeviewinｇ aｌl proｄuctiｏn bａtch records and ensuｒing tｈａt thｅse aｒｅ pleted ａnd ｓｉgneｄ 4. Mａking sｕｒe ｔhａt ａll prｏdｕctｉon deviａtioｎs are repｏrｔed ａnd evaｌuatｅd anｄ thaｔ critｉcal deviａtioｎs are invｅｓｔigateｄ aｎd the concluｓｉons ａｒｅ recorded 5. Ｍaking sｕre that pｒodｕｃｔion faｃiｌｉtｉes ａre clean ａｎｄ, whｅn aｐpｒｏprｉate, disinfected 6. Ｍakiｎｇ sｕｒe ｔhat tｈe necessary caｌｉbrａtions are perｆｏrｍｅｄ anｄ recordｓ kｅpt 7. Maｋing sure tｈaｔ tｈe ｐrｅmisｅs 生产作业得职责应当以文字形式加以说明,并应当包括,但不限于以下内容：

　1. 按书面程序起草、审核、批准与分发中间体或原料药得生产指令； 2. 按照已批准得指令生产原料药或者中间体； 3. 审核所有得批生产记录确保其完整并有签名； 4. 确保所有得生产偏差都已报告、评价，对关键得偏差已做了调查，并记录结论; 5. 确保生产设施得清洁,必要时要消毒； 6. 确保进行必要得校验，并有记录； 7. 确保对厂房与设备进行保养，并有记录； 8. 确保验证方案与报告得审核与批准; 9. 对产品、工艺或设备拟作得变更进行评估； 10. 确保新得或已改进得生产设施与设备经过了确认。

　and ｅquipment arｅ mａintaineｄ and records kept 8. Makｉng ｓｕｒe ｔｈat ｖalｉdａｔｉon prｏtｏcoｌs and ｒepoｒts ａrｅ rｅviewｅd ａnｄ approved 9. Ｅvaluaｔｉnｇ propoｓed ｃhanｇes in ｐrodｕｃt, proｃeｓs ｏr equｉpment 10. Mａkiｎg sure thaｔ ｎew ａnd, ｗhen appropriaｔe， mｏdified facilities and equipment ａre qualifｉeｄ

　 2 、4 Ｉnte ｒn ａl

　Audits

　(Self Inspｅ ｅction ）

　2 2 、4 4 内部审计（自检) )

　2、 、4 ０ Tｏ verifｙ plianｃe with ｔhｅ pｒｉｎciｐlｅｓ ｏｆ ＧMＰ ｆoｒ APIs, regular intｅrnal audits sｈould be ｐeｒforｍed iｎ ａccoｒdanｃe with an appｒｏved scheduｌｅ、 2 、40 为确实符合原料药ＧＭP 原则，应当按照批准得计划进行定期得内部审计。

　 2 、41 Audiｔ ｆiｎdingｓ ａnd ｃorrecｔive actiｏns shｏｕld be docｕmenteｄ ａnd bｒoｕght to the atｔentiｏn of reｓｐoｎｓｉble manageｍeｎt oｆ ｔhe fiｒm、 Agｒｅｅd cｏrｒective actiｏnｓ should ｂｅ pｌeteｄ in a timｅly aｎd ｅffeｃtivｅ ｍaｎner、 ２、41 审计结果及整改措施应当形成文件，并引起公司责任管理人员得重视。获准得整改措施应当及时、有效地完成.

　 2 、5 P ｒod ｕｃt Qu ａl ｉｔｙ Ｒｅvie ｗ 2 2 、5 5 产品质量审核

　2 、５0 Regular ｑｕalｉtｙ—ｒeｖiｅws of APＩｓ shｏｕｌd bｅ coｎｄucted ｗｉｔｈ the ｏbjective ｏf verｉｆyｉｎｇ the consistｅｎcy of the proceｓs、 Such revieｗs should nｏrmallｙ be coｎｄｕcted ａｎｄ ｄocｕmentｅd anｎuallｙ and ｓhould iｎcludｅ at ｌｅast：

　● Ａ reｖiew of critiｃal in-proceｓs contｒol aｎd ｃrｉtical AＰI teｓt resulｔs ● A reｖiｅｗ oｆ all batｃｈeｓ ｔhａt failｅd to meｅt eｓtabｌｉshed sｐeciｆication（ｓ）

　● A revｉew of ａll cｒitｉcal dｅviaｔions or noncoｎforｍaｎcｅｓ anｄ relatｅd inveｓtiｇationｓ 2 、50 原料药得定期质量审核应当以证实工艺得一致性为目得来进行。此种审核通常应当每年进行一次，并记录,内容至少应当包括: ● 关键工艺控制以及原料药关键测试结果得审核； ● 所有不符合既定质量标准得产品批号得审核； ● 所有关键得偏差或违规行为及有关调查得审核; ● 任何工艺或分析方法变动得审核； ● 稳定性监测得审核; ● 所有与质量有关得退货、投诉与召回得审核； ● 整改措施得适当性得审核.

　● Ａ review of ａｎy cｈangeｓ cａrried out ｔo tｈｅ pｒoｃessｅs or aｎalｙｔical ｍｅｔｈｏｄｓ ● A rｅview of ｒesｕｌtｓ of tｈe sｔaｂility ｍonｉｔoｒiｎg pｒogｒam ● A ｒevｉeｗ of alｌ qualiｔy-reｌaｔｅd ｒetuｒns， ｐlainｔs ａnd ｒecａｌls ● A review of adｅｑuａｃｙ of corrｅｃtive actioｎｓ

　 2 、５１ The ｒｅsｕｌtｓ of tｈiｓ ｒeview should be eｖａluatｅd anｄ an asｓｅssmeｎt made of wheｔher cｏrｒectivｅ actiｏｎ or any rｅvalｉdａtion shｏuld ｂe ｕndｅrtａkｅn、 Reasoｎs for ｓuch cｏrrec ｔ i ｖ ｅ ａ ction s ｈ oul ｄ be documented、 Agｒeeｄ corrｅctivｅ actｉonｓ should ｂe plｅted iｎ a tiｍely aｎd effecｔｉve ｍaｎneｒ、 ２、５１ 应当对质量审核结果进行评估,并做出就是否需要整改或做任何再验证得评价。此类整改措施得理由应当文件化。获准得整改措施应当及时、有效地完成.

　 ３、 PERSON ＮＥL 3 3 、

　人员

　3 、1 Ｐers ｏnn ｅl Qualifica ｔion ｓ 3 3 、1 1 员工得资质

　３、１０ Ｔherｅ ｓhｏuld be ａn ａdequａｔe numｂer of personneｌ quａliｆｉｅｄ by appｒopriate ｅdｕcation, tｒainｉng， and/ｏr exｐeｒieｎce ｔo peｒfoｒｍ aｎd supｅrviｓe the manｕfaｃture of intermedｉatｅs ａnｄ ＡPIs、 ３、10 应当有足够数量得员工具备从事与监管原料药与中间体生产得教育、培训与/或经历等资格。

　 3 、11 Tｈe rｅsponsibilities of aｌl persoｎnel eｎgａged in ｔhe ｍanuｆacturｅ of inｔermediates ａnd APＩｓ sｈoｕld ｂe ｓpeciｆiｅｄ iｎ writｉng、 3 、11 参与原料药与中间体生产得所有人员得职责应当书面规定.

　 3 、12 Traｉninｇ shouｌd be reｇularly condｕcｔed ｂｙ qualｉｆｉed ｉｎｄｉviduａls and sｈoｕlｄ covｅr, at ａ ｍinｉmum， thｅ particulaｒ opｅrationｓ that thｅ ｅmｐloyeｅ performs and ＧＭP as it relａtｅｓ ｔo the emplｏｙee’s ｆuｎctiｏns、 Rｅcoｒds of tｒａining ｓｈould b3 、12 应当由有资格得人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事得特定操作与与其职能有关得 GMP。培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。

　ｅ maｉｎtained、 Ｔraininｇ shｏuｌd be perｉｏdicalｌy ａssｅsｓed、

　 3 、２ Pers ｏnne ｌ Ｈygiene 3 3 、2 2

　员工得卫生

　3 、20 Persｏｎnｅl sｈouｌｄ praｃtｉce gｏｏd ｓａnitatiｏｎ anｄ healtｈ ｈａbits、 3、 、20 员工应当养成良好得卫生与健康习惯.

　 ３、2 １ Peｒｓonnel shoｕld wear clｅａn ｃlｏthing suitａbｌe fｏr tｈe manｕｆactｕring ａctivity with wｈiｃh they are ｉnｖoｌved aｎd this ｃlothing shoｕld be chａnged, when appropriate、 Additional prｏtectｉve appａｒｅｌ， suｃh as head， face, hand, and aｒm ｃoveｒｉｎｇs， sｈouｌd ｂe worn， wheｎ necｅssary， tｏ pｒotｅct intermｅｄiaｔes and APIs frｏｍ cｏntａminatｉon、 3 、21 员工应当穿着适合其所从事生产操作得干净服装，必要时应当更换.其它保护性用品如头、脸、手与臂等遮护用品必要时也应当佩带,以免原料药与中间体受到污染。

　 3、 、22 Ｐeｒｓonnel should ａｖoｉd diｒｅct cｏnｔaｃt ｗith intermediates and ＡPIs、 ３、22 员工应当避免与中间体或原料药得直接接触。

　 ３、2 ３ Sｍoking， eaｔｉnｇ， dｒinｋing， chｅｗing aｎｄ the ｓtoragｅ oｆ ｆood shouｌd be restricted to cｅrtain deｓignａｔｅd areas ｓｅparate ｆrom the mａnｕfacturing areａs、 3 、2 ３ 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开得指定区域。

　 ３、24 Personnel suffｅring from an iｎfｅctioｕｓ diseasｅ or havinｇ oｐen lｅsions on the ｅxpoｓeｄ ｓｕrfａcｅ of thｅ body sｈould not ｅngaｇe ｉn ａctｉｖｉties that cｏuld reｓult in pｒomisｉｎg the qｕaliｔｙ oｆ APIs、 Ａｎy peｒｓon ｓhown aｔ ａny ｔime （eｉtｈｅr ｂy mｅｄicaｌ exaｍinaｔion or supeｒvisory ｏｂｓeｒvation) to haｖｅ an ａｐparｅｎt illness oｒ opｅn ｌeｓions ｓhouｌd ｂe exｃlｕｄed fｒom actｉvitiｅs wｈere the cｏndition coｕｌd advｅｒsely ａｆfect the qｕaｌｉty of the APIs unｔil ｔhe conｄitioｎ is correｃted or qualified medicａｌ pｅrｓonｎel deｔermine tｈat th3 、２4 患传染性疾病或身体表面有开放性创伤得员工不应当从事危及原料药质量得生产活动.在任何时候(经医学检验或监控检查)任何患有危及到原料药质量得疾病或创伤得人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复,或者有资格得医学人员确认该员工不会危及到原料药得安全性与质量。

　ｅ pｅrson’s iｎcｌusioｎ ｗould ｎoｔ jeopardｉｚe ｔｈe safeｔy oｒ ｑuａlity ｏf ｔhe AＰＩｓ、

　 3 、3 Ｃon ｓｕｌtants ３、 3 顾问

　3 、30 Cｏnsｕltａnｔs advｉsinｇ on tｈｅ manufacturｅ and conｔｒoｌ oｆ ｉnterｍediates oｒ APIs sｈｏｕｌd ｈaｖe suffiｃieｎｔ edｕcａｔiｏn， traｉｎinｇ， aｎd ｅｘpeｒiｅnce， or any binａtion tｈｅreof, to advisｅ on ｔhe subject for which they are retaiｎed、 3 、３0 中间体或原料药生产与控制得顾问应当有足够得学历,受训与经验，能胜任所承担得工作。

　 3 、3 １ Reｃｏrds ｓhould be maｉntained statiｎｇ tｈe namｅ， ａddress， quaｌiｆｉcａtiｏｎs, ａnd ｔyｐe of ｓerｖicｅ proｖｉdeｄ by ｔhese consｕｌｔaｎｔs、 3 、31 顾问得姓名、地址、资格与提供服务得类型都应当有文字记录。

　 4 、 BU ＩLDIN ＧS A ＮD F ＡCIL ＩTIES 4 4 、

　建筑与设施

　4 、1

　D ｅsig ｎ an ｄ Const ｒuction ４、 1 设计与结构

　4 、1 ０ Bｕｉldings and ｆacilities used in the manufactuｒe of iｎterｍｅdiates and APIs ｓ ho ｕ ｌ d ｂ e ｌ oca ｔ ed ， designed， ａnｄ cｏnｓtrｕcted tｏ facilｉtate cｌeaning， maintｅnance， anｄ oｐerａtiｏnｓ as appｒopｒiaｔｅ tｏ the tｙpe and stage oｆ manufacｔuｒe、 Facilities shｏuld ａlｓｏ bｅ desiｇned to miｎimizｅ ｐoteｎtｉal contａｍinatｉoｎ、 Whｅre ｍicｒobｉoｌogｉcａｌ sｐecifiｃatｉons ｈaｖe beｅn ｅstａbｌｉshed for thｅ inｔermediaｔｅ ｏr ＡPI, faｃiliｔiｅs shoulｄ also ｂe ｄesigned to li ｍ i ｔ expos ｕ re to object ｉ onab ｌ e microbiologiｃal contaminantｓ， aｓ ａpｐroprｉatｅ、 ４、1 ０ 用于中间体与原料药生产得厂房与设施得选址、设计与建造应当便于清洁，维护与适应一定类型与阶段得生产操作.设施得设计应尽量减少潜在得污染。如果中间体或原料药得生产有微生物限度要求，那么设施设计应相应得限制有害微生物得污染。

　 4 、11 Buiｌdings and faｃilitｉes shoｕｌｄ ｈave adeｑuate spacｅ for the ordｅrｌy ｐlacement oｆ ｅｑuipment anｄ materials to pｒevent mix－ups aｎｄ ｃｏntaｍｉnaｔion、 、 ４、11 厂房与设施应有足够空间,以便有秩序地放置设备与物料，防止混淆与污染.

　１ ４、１2 Wｈｅre the ｅqｕiｐmeｎt itself （e、g、， cｌoｓed oｒ ｃoｎtａｉneｄ sysｔem) pｒovidｅｓ ａdequate prｏtectｉoｎ ｏf ｔhe mateｒial， such eqｕiｐｍent ｃａｎ be locatｅd outdoｏｒs、 4 、12 自身能对物料提供足够保护得设备（如关闭得或封闭得系统），可以在户外放置.

　 4 、13 The ｆlow oｆ mateｒials and persｏnneｌ thｒoｕgh the buｉｌding or ｆaｃｉlitiｅs ｓhouｌd bｅ deｓｉｇned to pｒevｅnt miｘ－uｐｓ and contaminａtｉoｎ、 ４、13 通过厂房与设施得物流与人流得设计应当能防止混杂与污染。

　 4 、14 Tｈｅre shｏuld be defined areas oｒ otheｒ cｏnｔrol systeｍs ｆor ｔhe fｏｌloｗinｇ ａcｔivitiｅs：

　● Ｒeｃeiｐt, ｉdentificaｔｉon， sａｍpling， and quaraｎtiｎe of iｎing maｔerials, ｐending release or rejecｔioｎ ● Qｕａrａntｉne bｅforｅ release or rejectiｏn of ｉntermｅｄiates aｎd APIｓ ● Sａmpｌing ｏf intｅrmｅdiａｔes aｎｄ APIs ● Ｈoldｉｎg rejecteｄ materialｓ ｂefｏrｅ ｆuｒtheｒ disposｉｔion （e、g、, retｕrn, rｅproceｓsing or dｅstrｕｃｔｉon）

　● Ｓtoｒage ｏｆ releａsed materiaｌｓ ● Ｐｒｏduction oｐeratｉoｎs ● Packagｉng and lａbｅling oｐｅrａtioｎs ● Laboratory opeｒaｔions 4、 、1 ４ 以下活动应当有指定区域或其它控制系统: ● 来料得接收、鉴别、取样与待验，等待放行或拒收; ● 中间体与原料药放行或拒收前得待验； ● 中间体与原料药得取样 ● 不合格物料处理(如退货、返工或销毁)前得贮存; ● 已放行物料得贮存; ● 生产操作； ● 包装及贴标签操作； ● 实验室操作。

　 ４、15 Adｅqｕate and cｌean ｗａｓhinｇ and toiｌet ｆaｃｉliｔies shoulｄ ｂｅ pｒoｖｉdeｄ ｆor peｒsｏnnｅl、 These faｃilitieｓ shoulｄ bｅ eqｕippeｄ wiｔh hot anｄ colｄ waｔｅｒ, as aｐproｐriａtｅ, ｓoaｐ ｏｒ deteｒgｅnｔ, air dｒｙeｒs， or single ｓerｖicｅ towels、 The washinｇ aｎd tｏilet facｉｌiｔies sｈould be separate froｍ, but ｅasily ａｃceｓsible to， maｎufacturing aｒeas、 Ａｄeqｕａtｅ ｆaｃilｉｔies for showerｉnｇ and/or ｃｈ4 、15 应当为员工提供足够与清洁得盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机与一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够得淋浴与/或更衣设施。

　anging clｏthes shoｕlｄ ｂe ｐroｖｉded， ｗhen apｐropｒiate、

　 ４、１6 Labｏratory aｒｅaｓ/opeｒatｉons shｏulｄ ｎoｒmalｌy bｅ ｓｅｐarated from ｐｒｏductｉｏn arｅaｓ、 Soｍe laboｒａtorｙ areａs, in pａｒｔiｃuｌaｒ those ｕｓed for in—prｏcess conｔrols, caｎ be lｏｃated in proｄuctioｎ aｒeaｓ， provｉdｅd tｈe ｏpeｒations of ｔhｅ pｒoduｃtioｎ pｒｏcｅｓs ｄo nｏt ａdｖerｓeｌy afｆect thｅ accurａcy of the ｌaboratory ｍeasurｅmeｎts， ａｎｄ tｈe ｌabｏｒａtｏry anｄ iｔs opｅrａtioｎs ｄo nｏｔ adversｅｌｙ ａffｅct the produｃtｉon process， iｎtermediate， or API、 4、 、16 实验室区域／操作通常应当与生产区隔离.有些实验室区域，特别就是用于中间控制得,可以位于生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量得准确性没有负面影响,而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响.

　 4 、2 U ｔilit ｉｅｓ 4 4 、２

　公用设施

　４、20 Alｌ utilities ｔhaｔ coｕld afｆect proｄｕct ｑｕalｉｔy (e、ｇ、， sｔeａｍ， gａs, pressed air， hｅaｔinｇ， ventiｌatiｏn， ａnd ａir ｃonditiｏniｎg）

　shｏｕld be qualiｆied and appropriａｔely ｍoniｔored and action sｈｏuld ｂe taken wｈeｎ limiｔs ａre excｅｅｄed、 Draｗingｓ for thesｅ utｉｌｉtｙ sｙsｔeｍs shｏuｌd bｅ aｖailablｅ、 ４、20 对产品质量会有影响得所有公用设施（如蒸汽，气体，压缩空气与加热，通风及空调）都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施得系统图.

　 4 、21 Adeqｕate vｅntiｌａtiｏn, ａir filtration ａnd exhaｕsｔ ｓystｅmｓ ｓhould bｅ ｐrovided， whｅrｅ aｐｐropriａte、 Thｅsｅ systems shｏuld be designｅd ａnd construｃteｄ to minｉmize ｒiｓks of contaminａｔion aｎｄ cｒｏss-cｏntamｉnation aｎd shｏｕld include eｑｕiｐment foｒ contｒｏl oｆ aｉr pｒessure, microoｒｇanｉsｍs （ｉf aｐpropriatｅ）, dusｔ， humiｄity， anｄ temperature， as ａｐｐｒoprｉate to the staｇe of manuｆactuｒｅ、 Pａrticular atｔeｎtion ｓhould bｅ ｇiviｎg to areaｓ where AＰＩs aｒe exｐｏsｅd to tｈe ｅnｖiｒｏnmenｔ、 4 、２１ 应当根据情况,提供足够得通风、空气过滤与排气系统。这些系统应当根据相应得生产阶段,设计与建造成将污染与交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物(如果适用)、灰尘、湿度与温度得设备。特别值得注意得就是原料药暴露得区域。

　4 、2 ２ Ｉｆ air ｉｓ recirculａteｄ tｏ prodｕcｔion aｒeａs， appｒopriate measuｒes sｈould bｅ taken to control ｒiskｓ of c ｏ nt ａ mina ｔ ion and cro ｓ s －contamination、 4 、22 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当得控制污染与交叉污染得风险。

　 、 ４、23 Peｒmaｎently installeｄ pipework should ｂｅ ａｐpropｒiａtelｙ iｄentiｆied 、 Th ｉ s ｃ an be ａ cplished by identifying indｉvidual liｎes, documｅｎｔatｉon, pｕter ｃontｒol syｓtem, or alternａｔiｖe meａns、 Pipewｏｒk ｓhould be lｏcatｅd to avoｉｄ risks of coｎtaｍｉnatｉｏn ｏf tｈｅ ｉｎｔerｍeｄiaｔｅ oｒ AｐI、 ４、２3 永久性安装得管道应当有适宜得标识。这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统,或其它替代方法来达到。管道得安装处应当防止污染中间体或原料药。

　 4 、24 Ｄraｉns shouｌｄ bｅ ｏf adｅｑｕate size ａnd shouｌd ｂe provided witｈ an air ｂreak or a suiｔabｌe devｉｃｅ to ｐrevent ｂack—siphoｎage, when aｐpropriaｔｅ、 4、 、2 ４ 排水沟应当有足够得尺寸,而且应当根据情况装有空断器或适当得装置，防止倒虹吸。

　 4 、3 Ｗa ｔe ｒ ４、 3 水

　、 ４、3 ０ Wateｒ ｕsed in the manuｆacture of APＩｓ sｈould be ｄeｍonstrａtｅd to be suitable for its ｉntended use、 ４、30 原料药生产中使用得水应当证明适合于其预定得用途。

　 4 、３1 Unlesｓ otherwisｅ juｓtiｆｉed， proceｓs water shoulｄ, aｔ a minimｕｍ, meet Ｗｏｒｌｄ Heａｌth Orgａnizaｔion （WＨO) guiｄelines for ｄriｎking （porｔabｌe) water qｕaliｔy、 4 、31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（ＷHO)得饮用水质量指南。

　 4 、３2 Iｆ ｄrｉnking (portable) water ｉs insｕfficient ｔo ensure ＡPＩ qualiｔｙ and tigｈter ｃhｅmicａl aｎｄ／or ｍicrobiolｏｇicａl waｔer quａlity spｅcifiｃaｔiｏns arｅ callｅd foｒ， aｐｐroprｉaｔe speciｆicationｓ for ｐhysiｃal/chemical attribｕtes, toｔal ｍicrｏbial couｎｔｓ， objｅcｔionabｌe ｏrganiｓms, anｄ/ｏr endotｏxinｓ shoｕld be eｓtaｂｌiｓｈed、 4 、3 ２ 如果饮用水不足以确保原料得质量，并要求更为严格得化学与/或微生物水质规格标准,应当指定合适得物理/化学特性、微生物总数、控制菌与/或内毒素得规格标准。

　 ４、3 ３ Where water usｅｄ iｎ the proｃ 4、 、33 在工艺用水为达到规定质量由制造商

　ｅss is treated by ｔｈe manufａctuｒｅr to ａchiｅve a deｆineｄ qualｉｔy， ｔhｅ tｒeaｔｍent pｒoｃesｓ sｈouｌd be validaｔed anｄ monitored with ａppｒopriａte actｉoｎ ｌimits、 进行处理时,处理工艺应当经过验证，并用合适得处置限度来监测。

　 4 、３4 Where the manuｆacｔuｒer of a nｏｎstｅrilｅ API eｉｔhｅr iｎｔends ｏr claｉms thａt it is ｓuｉtａble ｆor ｕｓe in fuｒｔher ｐｒocｅssing ｔo proｄuce a ｓｔeriｌe druｇ （mediｃiｎal）

　pｒodｕct， ｗater uｓed ｉn the final isolaｔion and pｕrification stｅpｓ shouｌd be monitored ａnd coｎtrｏｌled for ｔotａl microbial counts， oｂjectｉoｎablｅ organiｓms, ａnｄ ｅndotoxins、 ４、34 当非无菌原料药得制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品（医疗用品）时，最终分离与精制阶段得用水应当进行微生物总数、致病菌与内毒素方面得监测与控制。

　 4 、４ Con ｔａｉnment ４、４

　限制

　4 、40 Deｄicａｔed prｏｄuction areas, ｗhich cａn ｉｎcluｄe facilｉtｉes， air ｈaｎdlｉnｇ equipment and/ｏr prｏcess ｅquipmｅｎt, should be ｅmpｌｏｙed in tｈe production ｏf ｈiｇhly ｓenｓｉtiｚinｇ materｉalｓ, such ａｓ ｐen...