高压氧联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的效果及对血清PARK7、Sestrin2水平的影响

李攀攀 彭莹娟 祁萌 刘永芳 黄现平 郭琳琳 赵梦梦 胡亚兰

(郑州市第七人民医院 1高压氧科,河南 郑州 450000;2神经内科二病区)

目前临床上对急性缺血性脑卒中的治疗主要包括溶栓、抗血小板、抗凝及神经保护等，尚没有特效的治疗方法〔1，2〕。阿替普酶是目前唯一批准的溶栓药，可以改善急性缺血性脑卒中的预后，但溶栓治疗的同时会激活凝血系统，进而导致患者局部灌注减少和延迟〔3〕。氧化应激及炎性反应在急性缺血性脑卒中疾病的发生发展过程关系密切〔4〕。人帕金森蛋白(PARK)7是一种神经损伤标志物，具有抗炎及抗氧化应激作用，可以作为脑卒中病情严重程度的标志物〔5〕。Sestrin2是一种应激诱导蛋白，可以有效反映机体炎性反应，研究显示其在急性缺血性脑卒中患者血清中呈高表达〔6〕。高压氧可以改善缺血脑组织氧供，促进血脑屏障恢复〔7〕，但其在急性缺血性脑卒中疾病的治疗效果尚未有研究，本研究旨在探讨高压氧联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的疗效及对血清PARK7、Sestrin2水平的影响。

1.1基本资料 选取2018年10月至2020年10月郑州市第七人民医院收治的110例急性缺血性脑卒中患者。按照随机数字法分为对照组和研究组各55例。对照组男24例，女31例；
平均年龄(59.55±2.11)岁；
体重指数(22.44±5.38)kg/m2；
收缩压(124.04±13.22)mmHg，舒张压(83.78±12.04)mmHg，空腹血糖(6.27±0.76)mmol/L。研究组男26例，女29例；
平均年龄(60.04±2.32)岁；
体重指数(22.51±5.27)kg/m2；
收缩压(123.89±12.97)mmHg，舒张压(83.66±12.13)mmHg，空腹血糖(6.31±0.66)mmol/L。两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：所有患者符合第4届全国脑血管疾病会议制定的脑梗死诊断标准〔8〕；
患者均于发病后1 d内入院；
患者均经颅脑CT或磁共振成像(MRI)诊断。排除标准：年龄>80岁者；
伴有严重心、肝、肾疾病及其他神经系统疾病者；
智力障碍者或患者严重精神疾病者。本研究获得本院伦理委员会审核批准，所有患者知情且已自愿签订知情同意书。

1.2方法 所有患者给予常规治疗，即监测患者生命体征、抗血小板、改善微循环、血压、血糖及并发症控制等常规处理。对照组给予阿替普酶注射液(德国勃林格殷格翰制药公司，S20110052)，总给药量0.9 mg/kg，其中10%静脉推注，90%在1 h内静脉滴注，溶栓治疗24 h后给予患者阿司匹林。研究组在对照组基础上给予高压氧治疗，采用YC3600J-X型高压氧舱(烟台冰轮高压氧舱有限公司)，加压20 min使舱内压达0.25 MPa，面罩吸氧40 min，中间间隔10 min吸舱内空气，半小时减压至常压出舱，1次/d，10 d为1个疗程，治疗3个疗程。

1.3临床疗效〔9〕根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NHISS)评估患者临床疗效，NHISS评分降低90%～100%表示基本治愈，降低46%～89%表示显著进步，降低18%～45%表示进步，降低<18%甚至增加表示无效。

1.4神经功能评分 分别于治疗前及治疗后，采用改良型Rankin(mRS)和NHISS评估两组神经功能。

1.5脑梗死病灶体积 分别于治疗前及治疗后，采用MRI或头颅CT检查，按照Pullicino公式计算患者脑梗死体积，T(cm3)=π/6×L(最大长轴)×S(短轴)×Slice(层面厚度)。

1.6血清炎性因子 分别于治疗前及治疗后，采取患者空腹静脉血，离心后取上清，采用酶联免疫吸附试验测定患者血清中炎性因子肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6水平，采用免疫比浊法测定血清中超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.7血清PARK7及Sestrin2水平 分别于治疗前及治疗后，采用酶联免疫吸附试验测定患者血清中PARK7水平，采用双抗夹心酶联免疫吸附试验测定血清中Sestrin2水平。

1.8不良反应 记录治疗期间不良反应。

1.9统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2.1两组临床疗效比较 研究组临床治疗总有效率〔53例(96.36%)；
基本治愈15例、显著进步23例、进步15例、无效2例〕显著高于对照组〔43例(78.18%)；
基本治愈8例、显著进步16例、进步19例、无效12例；
χ2=8.185,P=0.004〕。

2.2两组治疗前后mRS和NHISS评分比较 治疗前，两组mRS和NHISS评分差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组均显著降低，且研究组显著低于对照组(均P<0.001)。见表1。

2.3两组治疗前后脑梗死病灶体积比较 治疗前，两组脑梗死病灶体积差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组均显著降低，且研究组显著低于对照组(P<0.001)。见表1。

表1 两组治疗前后mRS和NHISS评分及脑梗死灶体积比较

2.4两组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前，两组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组均显著降低，且研究组显著低于对照组(P<0.001)。见表2。

2.5两组治疗前后血清PARK7及Sestrin2水平比较 治疗前，两组血清PARK7及Sestrin2水平差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后，两组均显著降低，且研究组显著低于对照组(P<0.001)。见表3。

表2 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

表3 两组治疗前后血清PARK7及Sestrin2水平比较

2.6两组治疗期间不良反应情况比较 治疗期间，对照组出现轻微皮疹1例，牙龈出血2例，研究组牙龈出血1例，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.038，P=0.308)。

急性缺血性脑卒中是临床上常见的脑血管疾病，具有较高的致残率和致死率〔10〕。急性缺血性脑卒中的生理病理机制比较复杂，脑组织缺血再灌注时会导致机体产生一系列炎性反应，包括炎性细胞因子损害、自由基释放等，进而损伤脑神经细胞〔11〕。神经功能缺损程度在评估脑卒中的治疗效果中具有重要参考价值，NHISS侧重客观指标评估，对病情的评估和预后比较准确，mRS评分简单，且比较容易操作，在快速评估患者康复结果中有重要应用价值〔12，13〕。阿替普酶溶栓的同时会激活患者凝血系统，引起微循环障碍，减少和延迟局部灌注〔14〕。随着人们对高压氧治疗脑梗死机制研究的逐渐深入，高压氧的应用逐渐广泛。高压氧是机体在>1个大气压的环境中所吸的纯氧，研究显示高压氧可以显著增加血氧含量和血氧张力，使血管的通透性降低，增加血氧弥散率〔15，16〕。

本研究结果提示高压氧联合阿替普酶可以促进急性缺血性脑卒中神经功能恢复，改善临床疗效。高压氧可以增加肺泡氧分压，提高血氧含量，对脑局部缺血组织的供氧量具有明显改善作用，使组织毛细血管内的氧弥散能力增加，提高细胞的能量供应，改善细胞生理功能，增加缺氧区血流量，进而减少梗死病灶面积。

急性缺血性脑卒中会引起脑组织缺氧、缺血甚至坏死，可激活小胶质细胞和巨噬细胞，使炎性因子分泌增加，引发炎性反应〔17〕。TNF-α、IL-6和hs-CRP是常见的炎性介质，有研究显示，TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎性因子与急性缺血性脑卒中的预后关系密切〔18〕。高压氧可以改善缺氧脑组织氧供，提高机体抵抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶表达水平，进而清除自由基，减轻机体炎性反应〔19〕。另有研究显示高压氧可以抑制中性粒细胞向脑创伤病灶的浸润和聚集，进而降低脑组织中IL-6和TNF-α等的表达水平〔20〕。

氧化应激作用估计炎性反应贯穿脑卒中始终。PARK7是神经缺损标志物，具有抗炎及抗氧化作用，与神经相关性疾病关系密切〔20〕。PARK7在脑梗死中表达水平显著增加，且可以保护缺血再灌注损伤造成的神经功能缺损〔21〕。Sestrin2是一种应激诱导蛋白，可以通过N-甲基D-天门冬氨酸受体进行信号传导，提高神经元突触活性，使机体抗氧化防御力增强，降低氧化应激反应对大脑的损伤〔22〕。过度的氧化应激反应会将核转录因子(NF)-κB通路激活，进而上调NF-κB/MAPK信号通路下游炎性因子Sestrin2〔23〕。高压氧可以促进受损脑组织的恢复，抑制细胞凋亡，增强神经内组织修复的能力，提高患者抗氧化应激和抗炎能力。高压氧可以提高血氧含量和血氧分压，增加组织氧贮备，改善脑组织缺氧状态；
可以减少红细胞容积，使红细胞的变形能力增加，降低血液黏滞度，降低血小板聚集，进而促进恢复缺氧脑组织的血液循环；
改善血脑屏障的完整性，降低脑血流量，纠正缺氧状态，降低乳酸生成，恢复脑组织的能量代谢，减轻脑神经细胞的肿胀情况。

综上，高压氧联合阿替普酶可以显著提高急性缺血性脑卒中患者的临床治疗效果，可以显著降低患者血清中PARK7和Sestrin2水平。