【CYP2C19基因多态性影响药物代谢及其个体化用药探讨】 叶酸个体化基因多态性

　　[摘要] 目的 探讨CYP2C19基因多态性对药物如奥美拉唑代谢和个体化用药的影响。方法 对CYP2C19基因分型分别为野生型CYP2C19、突变杂合子型及纯合子型不存在试验禁忌的男性健康人士各9名进行奥美拉唑试验胶囊和参比奥美拉唑肠溶胶囊的随机分组交叉试验。 结果 CYP2C19基因多态性对奥美拉唑血药浓度产生了一定影响，试验制剂和参比制剂的血药平均浓度分别从2h和1.66h开始产生显著性的组间差异，血液浓度由高到低分别为CYP2C19基因突变纯合子型、突变杂合子型及野生型。结论 CYP2C19基因多态性会对个体药物代谢产生影响，并为个体用药的实施提高有效参考，提高疗效。
　　[关键词] CYP2C19基因多态性； 血药浓度
　　[中图分类号] R596.3 [文献标识码] A[文章编号] 1005-0515（2011）-08-001-02
　　
　　随着基因学的不断发展，基因导向的个体化治疗也逐渐拉开帷幕，多项研究证明在临床用药中基因指导具有相当重要的作用，在常规剂量的临床用药中由于个体对药物的反应差异使部分患者治疗失败甚至产生不良反应或死亡[1]，利用基因基因导向进行个体化治疗可以将上述状况减少和杜绝，并还可使临床治疗中以最小的合适剂量获得最佳的疗效，实现个体化用药。CYP2C19基因多态性表现为其酶活性具有多样性、存在个体差异，对药物的代谢能力也因其等位基因的组合不同而表现出基因剂量效应性规律，正常基因越多药物代谢能力越强，因而常会引发血药浓度相关的不良药物反应，可经CYP2C19代谢的几种药物同时服用可能会相互发生作用，使临床治疗的效果得到影响。为了解CYP2C19对药物代谢和个体用药的具体影响，我院对不同基因分型的男性健康人士实施了奥美拉唑药物实验，现将结果报道如下。
　　1 资料和方法
　　1.1 研究对象 为实施此项研究我院征集了自愿参加的男性健康人士200多名，在对其实施体格检查以及尿常规、血常规、肝肾功能、心电图等检查后，排除出嗜烟嗜酒、半个月内服用过药物、3个月内献过血或因其它因素采血的人士后，对以上各项检查均正常的人群的CYP2C19基因分型并从中筛选出野生型CYP2C19、突变杂合子型及纯合子型各9名参与此项试验，27名受试者在年龄、体重、身体质量指标等人口基本情况方面均不存在显著性差异，所有受试者均在受试前签署了相关知情同意书。
　　1.2 试验方法 将27名受试者进行随机分组实施双交叉试验，所有受试者均在受试前禁食过夜并在次日上午8点空腹温开水200ml送服奥美拉唑试验胶囊2粒(40mg)或参比奥美拉唑肠溶胶囊2粒(mg)，并在10点之前禁水，于12点和18点共进低脂标准餐，在受试期间禁止剧烈运动、吸烟、服用茶、咖啡以及其它含有醇类和咖啡的饮料。在服药前及服药后1h、1.66h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h、12h分别抽取3ml静脉血。清洗1wk后交叉用药。用肝素实施血样抗凝后实施10min的3000r/min的血浆分离，将血浆置于-20℃下备用待查。
　　1.3 血浆处理分析 精密吸取0.5ml血浆并将其置于10ml的具塞离心管内，加入1mg/L的内标草酸依地普仑溶液50ul、100ul0.1mg/LnaOH及5ml乙酸乙酯后，进行3分钟的涡旋混匀后再行10分钟的3000r/min的离心，将其上清液取出，并用氮气将其于40℃水浴中吹干。其残留物采用30s的流动相涡旋溶解。采用3P97软件进行分析。
　　1.4 统计学方法 采用统计软件SPSS11.0进行统计分析，LSD进行组间参数比较，所用数值均以均数标准差(x±s)表示。由于受试者数量有限，本实验的统计分析采用非参数检验。
　　2 结果 奥美拉唑参比制剂40mg口服后1.66h开始CYP2C19基因突变纯合子型组血药平均浓度高于CYP2C19基因野生型和突变杂合子型(P＜0.05)，突变杂合子型血药浓度又高于野生型，但其显著差异在服药3小时后出现(P＜0.05)，非参数检验结果显示血药平均浓度在服药2小时后出现组间差异。奥美拉唑试验制剂40mg口服后2h开始CYP2C19基因突变纯合子型组血药平均浓度高于CYP2C19基因野生型和突变杂合子型(P＜0.05)，突变杂合子型血药浓度又高于野生型，非参数检验结果显示血药平均浓度在服药2小时后出现组间差异。
　　3 讨论 当CYP2C19酶实施某种药物的主要性代谢时，不同基因型人的药物代谢或有不同的影响，目前虽然对其研究不多，但也已发现几十种药物代谢及临床应用受到CYP2C19的影响。经其酶代谢的药物血液浓度同其基因多态性存在比较密切的关系[1]，CYP2C19基因多态性往往会对药物临床应用效果以及不良反应具有一定的影响，一般CYP2C19基因突变纯合子型人群药物代谢较慢且容易发生不良反应，临床应用中应将剂量适当减少，而CYP2C19基因野生型人群药物代谢较快且较少发生不良反应，有时由于血药浓度较低还达不到预期效果，因此，对此类人群可适当增加药物剂量。本组研究结果显示，CYP2C19基因多态性对奥美拉唑血药浓度产生了一定影响，试验制剂和参比制剂的血药平均浓度分别从2h和1.66h开始产生显著性的组间差异，血液浓度由高到低分别为CYP2C19基因突变纯合子型、突变杂合子型及野生型，也证明了此点。
　　个体化用药是基于药物个体遗传学以及基因组学信息，并依据特定人群或个图的病因、病情以及遗传基因信息来实施针对性治疗、提供最佳用药方案的新型疗法[2]，而基因多态性使 个体药物代谢能力也不尽相同，CYP2C19基因野生型的血药浓度明显比其它表型CYP2C19的基因人群高，这表示此类人群的联创用药药效较高，但也显示在安全治疗范围较窄药物应用中发生不良反应的几率也比较高，对于个体化用药是一个较好的参考[3]。
　　参考文献
　　[1] 郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床[J].第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265.
　　[2] 张平平,王明波,张鉴等.细胞色素CYP2C19基因多态性与药物相互作用[J].齐鲁药事,2009,28(6):352-355.
　　[3] 周健,吕虹,康熙雄.药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个性化治疗[J].中国医药生物技术,2009,4(4):299-302.