【复方司帕沙星妇科栓的制备及质量控制】生物制品的制备与质量控制

　　[摘 要]目的 根据临床需求制备以司帕沙星和奥硝唑为主药的妇科栓并建立质量控制标准。方法 以硬脂酸聚烃氧酯-40（S-40）为主基质，用热熔法制备。采用双波长紫外分光法测定栓剂中司帕沙星和奥硝唑的含量。结果 司帕沙星和奥硝唑的平均回收率分别为100.33%(RSD=0.73%)和98.82%(RSD=0.54%)，成品稳定性好，刺激性小。结论 该栓剂制备方法简便，质量控制准确，适合作为医院制剂推广。
　　关键词：司帕沙星 奥硝唑 妇科栓 制备 质量控制
　　中图分类号：R711 文献标示码：B 文章编号：1005-0019（2008）4-0041-03
　　
　　司帕沙星(sparfloxacin，SPLX)是新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，具有抗菌谱广，抗菌活性强，吸收好且组织浓度高，半衰期长等特点，对淋球菌、支原体、衣原体等均有较好的抗菌作用[1]；奥硝唑（ornidazole，ONZ）是第三代硝基咪唑类衍生物，为国际上公认的治疗阴道滴虫及厌氧菌感染最有效的药物[2]，与甲硝唑比，疗效更高，耐受性更好，不良反应更小[3]。女性泌尿生殖感染类型繁杂，多为几种病原菌充斥其中，单用一种药物口服或注射效果不佳。笔者根据临床需求，试制了复方司帕沙星妇科栓，疗效满意，副作用少。现报道如下：
　　
　　1 仪器与试药
　　
　　TG-328B型电光分析天平（上海医疗器械八厂）；UV-754紫外分光光度计（上海精密科学仪器有限公司）；UV-240分光光度计（日本岛津公司)；TP-1200C型电子天平（湘仪天平电子有限公司）；司帕沙星对照品（中国药品生物制品检定所，标示纯度99.10%，批号：030302）司帕沙星原料（郑州化学药业有限公司，批号：030403）；奥硝唑对照品（西安博华制药有限公司，标示纯度99.98%，批号：000401）；奥硝唑原料（西安博华制药有限公司，批号：020129）；硬脂酸聚烃氧酯-40（S-40）(南京威尔化工有限公司，药用级，批号：20031118）；其他试剂均为分析纯。
　　
　　2 处方与制备
　　
　　2.1 处方
　　司帕沙星20g，奥硝唑20g，甘油100g，硬脂酸聚烃氧酯-40（S-40）适量，共制成100枚。
　　
　　2.2 制备
　　取S-40置水浴上加热熔化后，加入甘油搅匀，然后分别加入已过5号筛的SPLX和ONZ细粉，边加边搅拌，待自然冷却至50℃左右时，注入涂有蓖麻油作为润滑剂的鱼雷形栓模中，凝固后刮平，取模，包装，即得。
　　
　　3 质量控制
　　
　　3.1 性状
　　本品为淡黄色鱼雷形栓剂。
　　
　　3.2 鉴别
　　3.2.1 司帕沙星 A：取本品适量（约相当于司帕沙星50mg），研成细粉，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5mL，在80~90℃水浴加热5~10分钟，显红棕色。B：取本品适量，加0.1mol/L的氢氧化钠溶液溶解制成含量约5μg/mL溶液，照分光光度法在200~400nm波长范围内测定吸收度，本品在292nm和363nm波长处有最大吸收。
　　3.2.2 奥硝唑 A；取本品适量（约相当于奥硝唑5mg），加三硝基苯酚试液10mL，即生成黄色沉淀。B：取本品适量，用无水乙醇溶解制成含量约10μg/mL的溶液，按分光光度法测定，供试液在310nm波长处有最大吸收。
　　
　　3.3 检查
　　应符合中国药典2005版第二部附录ⅠD栓剂项下有关规定[4]。
　　
　　3.4 含量测定
　　 储备液的配制： 精密称取105℃干燥至恒重的司帕沙星和奥硝唑对照品各100mg，分别置于500mL量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，即得二药的储备液。
　　 测定波长的选择：精密量取上述储备液各5mL，分别置100mL量瓶中，以0.1mol/L的盐酸稀释至刻度，制成含量均为10μg/mL的司帕沙星溶液和奥硝唑溶液作为测定液，同时，按处方比例量称取除两主药以外的其它成分适量，用0.1mol/L的盐酸溶解并制成空白基质溶液。以0.1mol/L盐酸作空白对照，分别在200~400nm波长范围内扫描。结果司帕沙星在296±1nm波长处有最大吸收，奥硝唑的等吸收波长在336nm波长处；奥硝唑在319±1nm波长处有最大吸收，司帕沙星的等吸收波长为253nm；空白基质溶液在上述波长范围内几乎无吸收。（见图1）
　　
　　3.4.1 标准曲线的绘制：
　　精密量取上述二储备液各2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL置100mL容量瓶中，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，制得测定液五份，于253、296、312、336nm波长处测得吸收度，令△A司=A319-A253，△A奥=A296-A336。得回归方程△A司=0.05036C司-0.01074（r=0.9925)；△A奥=0.01405C奥+0.008601（r=0.9938）。二药均在4.0～20μg浓度范围内线性关系良好。将上述测定液于20℃室温、遮光放置，每半小时测定一次，结果吸收度无漂移。
　　3.4.2 回收率试验：精密称取105℃干燥至恒重的司帕沙星和奥硝唑对照品适量，模拟处方成分制成供试品，精密称取供试品适量，按标准曲线绘制的操作方法制得不同主药含量的测定液各5份，测定吸收度，计算△A，代入回归方程计算含量，结果见表1，表2。
　　
　　3.4.3 样品含量测定：抽取近期试制的复方司帕沙星妇科栓三个批次，各精密称取适量（相当于司帕沙星和奥硝唑均为100mg），用0.1mol/L盐酸充分溶解后过滤至500mL的容量品瓶中，洗涤三次洗液并入量瓶中，加0.1mol/L盐酸至刻度，精密量取上液5.0mL，用0.1mol/L盐酸定容至100mL，按含量测定方法测定吸收度，计算△A，代入回归方程，结果司帕沙星含量分别为标示量的101.69%、99.36%、100.23%；奥硝唑含量分别为标示量的102.30%、100.93%、98.77%.
　　
　　3.5 稳定性实验
　　将复方司帕沙星妇科栓置于室温25℃、相对湿度(70±10)%环境中，密封遮光保存，分别于1、2、3、6、12个月测定含量，观察其外观、色泽、柔韧性。结果均无明显变化。
　　
　　3.6 刺激性试验
　　取2～2.5kg重的健康成年雌兔6只，分为给药组和基质组。取复方司帕沙星妇科栓和空白栓适量（约为成人每千克用药量的2～3倍），分别置于两组家兔阴道中，观察12、24、48h，结果家兔精神状态、活动情况、食欲均良好。杀死家兔，取出阴道，纵向切开观察，结果二组家兔的阴道均无红肿、充血。
　　
　　4 讨论
　　
　　4.1 近年来女性非特异性生殖道感染（NS-GI）疾病呈上升趋势，抗生素的滥用使得耐药菌株迅猛增多。以司帕沙星加奥硝唑为主药做成妇科栓剂供局部使用，能发挥良好的协同作用，并能有效延缓耐药性的产生；局部用药使得主药更多地集中在病灶部位，药效远远好于口服或注射同种同一剂量的药品，且避免了肝脏首过效应及胃肠关卡效应。
　　4.2 所用硬脂酸聚烃氧酯-40（S-40）和甘油为水溶性栓剂基质，S-40的熔点为46～51℃，在体温下不熔融，只在体液中缓缓溶解释药，如此能延长栓剂在腔道中的滞留时间，增加主药的吸收；硬脂酸聚烃氧酯-40（S-40）同时又是一种非离子型表面活性剂，有助于清洁患处，其本身也有促进药物吸收的作用。
　　4.3 含量测定采用双波长紫外分光光度法，可不经成分分离，方法简便，结果可靠，适合于本栓剂的质量控制。
　　4.4 蓖麻油润滑性能优于液状石蜡，且有一定的抑菌抗真菌作用，笔者用药用蓖麻油取代传统的液状石蜡作脱模剂，效果优良。
　　4.5 司帕沙星和奥硝唑均能与微量金属离子结合形成有色螯合物，制备本品时应尽可能不与金属器具接触，以免成品颜色加深。
　　
　　参考文献
　　[1] Piddock LJV. New quinolones and gran-posititive bacteria[J].Antimicrob Agents Chemiother，1994，38：163.
　　[2] Kosar Y，Sasmas N，Oguz P，et al. Ornidazole-induced autoimmune hepatitis[J].Eur J Gastroenterol，2001，13(6)：737～739.
　　[3] 汤蕙芳，龚培力，周际安，等.奥硝唑治疗急性厌氧菌感染性疾病临床试验[J].中国药学杂志，2001，（11）：833.
　　[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005：附录7.