先天性遗传异常引起对药物的反应 药物反应与种族遗传有关

　　本文作者： 　　汪宗俊，复旦大学药学院研究员、全国优秀医药学科普作家。从事药学专业教学、科研30余年。现任《中国临床药学》杂志副主编、卫生部《健康报》顾问。在全国报刊、电台、电视台发表、播发2000余篇医药科普文章。1992年被评为上海市优秀科普作家。1993年被评为全国优秀医学科普作家。
　　近些年来，国内外医药学家研究发现，不同种族的病人，对药物的吸收、分布、代谢、排泄是不同的，尤其以代谢速度最为突出，因此，病人欲达到有效的血药浓度，所用剂量各异。即使用同一种药物、相同的浓度，对不同种族的病人所产生的疗效与毒副反应，也有显著的差异，这主要是由遗传因素所决定。
　　例如，异烟肼是治疗结核病的重要药物，某种种族的病人用后，代谢速度很快，半衰期为6小时，但会损害肝脏；而另种种族病人对该药的半衰期为12～30小时，代谢很慢，极易蓄积中毒，还会引起维生素B6缺乏症，出现多发性神经炎等不良反应。这主要是由于肝脏中含有的乙酰转移酶多少不一之故。同理，使用苯乙肼、氨苯砜、肼苯达嗪、普鲁卡因胺、甲基硫氧嘧啶等药物，也会发生类似情况。其发生率中国人约2％；美国人为50％～60％；埃及人为83％。
　　又如伯氨喹啉是控制疟疾复发和防止恶性疟疾传播的重要药物，但有种种族的病人用后，竟会发生溶血性反应，且有头晕、乏力、高热、恶心、腰酸、腹痛、黄疸及酱油色尿等症状，一般7～10日可自行消失。但对红细胞损失过多者，则可能引起低血压、休克，以及尿闭、急性肾功能衰竭等，甚至导致死亡。
　　经研究探明，这些病人由于遗传基因异常，在红细胞膜上缺少一种保护膜，即6－磷酸葡萄糖脱氢酶，致使红细胞膜变得脆弱，容易破损。而伯氨喹啉及其代谢产物具有氧化能力，生成过氧化氢，正常时被中和消除。一旦缺乏6－磷酸葡萄糖脱氢酶，过氧化氢便在红细胞内积聚增多，造成红细胞破裂而发生溶血。同理，应用奎尼丁、异烟肼、丙磺舒、痢特灵、氯霉素、磺胺类、阿司匹林、呋喃妥英以及对氨基水杨酸钠、维生素K等药物，也会发生溶血性反应。
　　调查资料表明，缺乏6－磷酸葡萄糖脱氢酶是热带和亚热带常见的一种遗传性疾病。它多见于地中海沿岸，以意大利的撒丁岛罹患者最多，在我国长江以南各省也有散在的或成片的分布，其中以广东与广西两地发病率最高，约2％～10％。
　　再如有人调查了进食西餐的华人与美国白种人，让他们同时服用相同剂量的心得安，并进行测试，结果证明，在相似血药浓度时，华人对心得安减慢心率及降压作用的敏感性，均高于白种人，且代谢速度较快。而应用吗啡止痛产生抑制呼吸中枢的不良反应，美国人则比中国人敏感。另外，观察发现，黑人对多数降血压药反应迟缓，但对利尿药却能迅速奏效，这与白人的情况截然相反；黄种人对多种镇静药较白种人敏感，因而在治疗精神病时，需服用的剂量要少得多。
　　药物的代谢主要依靠肝脏中的药酶进行催化反应，如氧化、还原、水解或结合成乙酰基化合物、葡萄糖醛酸化合物，然后排出体外。药酶的生成会受到遗传基因突变的影响，这样便出现了遗传差异，致使酶含量不足、缺乏或增多、增强，引起药物特异反应。同时，遗传因素也会影响药物的分布，如与血浆蛋白的结合力降低，导致药物浓度升高，而容易中毒。故需提高警惕。
　　目前，国际上对药物尚未制定出种族差异的标准剂量，现有进口药的有效量与毒副反应，均是以外国人的反应为依据而确定的。我们若仅按药品说明书，或以自己体重采用低剂量使用，也难确保用药的安全有效。这就要求我国有关部门在进口药使用前，先进行测试，以确定其有效剂量及疗程，然后由医生根据病人情况选择药物，制定治疗方案，酌情调整，以达到预期的目的。
　　正由于药物的疗效及不良反应与遗传因素息息相关，因此专门研究其内幕奥秘的边缘学科――“药理遗传学”也就应运而生了，我们深信，随着研究的不断深入，将使药物趋利避害，造福于人类。