中西医结合治疗儿童特发性矮小Meta分析

丛明，董丹，吕珂瑶，王雪峰，王广海

中华医学会儿科分会对于“矮小”的定义为：在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，或低于第3百分位数(-1.88SD)者[1]。在当前阶段，引起儿童矮小的确切病因诊断有多种，如内分泌障碍、各种器质性病变等。但仍有一部分矮小的患儿的病因诊断并不清楚，与有明确病因诊断的儿童矮小相比，特发性儿童矮小近年来逐渐得到了人们更多的关注。西医对于特发性儿童矮小的发病机制尚未有明确阐述，在治疗方式上也较为单一，多采用重组人生长激素及补充微量元素治疗。有研究者提出，单纯应用中医或者西医治疗儿童特发性矮小都有其不足之处[2]，而中西医结合治疗则有其独到之处，但是如何巧妙地将二者结合起来将是今后研究的重点与难点。

中医对于符合西医诊断的特发性矮小儿童从脏腑辨证着手，结合小儿的体质和发育的特殊性进行综合辨证，根据综合辨证结果施以中药口服、穴位贴敷、推拿等中医综合治疗的个性化方案，在常规使用西药的基础上联合使用中医药后治疗效果更加显著。近几年应用中医西医综合治疗特发性儿童矮小的临床观察逐渐增多，但目前尚缺乏相关的系统评价，本文采用Meta分析的形式，对中西医结合治疗特发性儿童矮小进行系统评价，给今后临床上的治疗和研究提供一定的参考和帮助。

1.1 检索策略 在万方数据库(WANFANG)、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)、PubMed上进行检索，时间范围为各文献数据库从建库起至2022年5月31日，检索的主要关键词为矮小、矮身材、中西医结合、中医药、临床观察、随机等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 治疗儿童特发性矮小的临床随机对照试验观察且已经在国内期刊公开发表的文献，研究应明确标明为儿童特发性矮小。

1.2.2 研究对象 符合特发性矮小明确诊断的患者：(1)身高符合矮小症的诊断，即低于同年龄、性别、种族健康儿童身高均值2个标准差(-2SD)或处于第3百分位以下；
(2)出生体质量正常，无全身性、内分泌性、营养性或染色体异常的表现；
(3)骨龄正常或稍有延迟；
(4)生长激素激发试验峰值>10 μg/L；
(5)染色体检查未见明显异常。

1.2.3 干预措施 对照组仅用西药治疗，试验组此基础上根据中医辨证论治加以使用中药、针灸治疗、穴位贴敷及推拿等其他传统中医疗法形成中医西医联合治疗。

1.2.4 结局指标 总有效率、身高、身高增长速率、体质量、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor-binding protein-3，IGFBP-3)。

1.3 文献排除标准 (1)综述、名师经验、会议总结、动物实验、自身对照试验等非随机对照试验研究；
(2)非公开发表的硕博毕业论文；
(3)随机对照试验的分组大于两组；
(4)研究对象为非特发性矮小患儿；
(5)不符合矮小诊断标准的文献；
(6)干预措施非口服中药、针灸治疗、穴位推拿及贴敷等其他传统中医疗法，而是安排运动计划、改善日常饮食等其他生活方式干预；
(7)文献中数据的单位不明确；
(8)相似文献或无法获取全文。

1.4 文献筛选方法 研究者通过关键词检索后得到原始文献先进行剔重初筛，再通过阅读题目与摘要进行复筛，最后下载全文通篇阅读决定最终纳入研究的文献，此过程均为研究人员各自独立完成，如果有不同意见则寻求第三方人员进行协助仲裁。确定纳入研究的文献后对其进行所需特征统计。

1.5 质量评价方法 参考Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表，对纳入文献的质量等级进行评估评价。

1.6 偏倚风险评估方法 应用Cochrane网站的RevMan 5.4.1提供的工具对文献偏倚风险进行评估。评估的等级分为三个：偏倚低风险、偏倚未知风险、偏倚高风险。

1.7 统计学方法 应用Cochrane网站的RevMan 5.4.1软件分析数据。此次对中西医结合治疗儿童特发性矮小的疗效分析为临床病例对照研究，属于干预性试验。数据分析方法的选择时，根据数据的类型选用分析方法。本次分析涉及到二分类变量和连续型变量，分别采用比值比(odds ratio)和均数差(mean difference)进行分析，选择95%可信区间。分析模型的选用则由数据异质性检验的结果决定，异质性较低的数据(P≥0.1，I2<50%)，则选固定效应模型(fixed effect)；
异质性较高的数据(P<0.1，I2≥50%)，则选随机效应模型(random effects)。对于同一结局指标若采用了不同计量方式或不同计量单位，则在该组数据分析中添加亚组，降低异质性以提高分析结果的准确性。分析后产生的结果用森林图(forest plot)记录。

2.1 文献情况

2.1.1 检索结果 通过关键词检索后初步得到927篇文献，剔重及按照纳入标准进行筛选后共计有18篇随机对照试验文献[3-20]纳入最终的此次分析，语言皆为中文。具体的文献筛选过程见图1。

2.1.2 纳入研究 18篇文献中，最终纳入分析的情况是：4篇分析总有效率，16篇分析身高(其中分析治疗后最终身高的有11篇、分析身高生长速率的有9篇)，11篇分析体质量(其中分析治疗后最终体质量的有8篇、分析体质量增长量的有3篇)，9篇分析IGF-1水平，4篇分析IGFBP-3水平。纳入分析的总样本量为1 572例，其中观察组和对照组分别有782例、790例。文献的基本特征汇总见表1。

2.1.3 质量评价结果 9篇质量评价总分为4分，9篇质量评价总分为3分。具体得分详情见表2。

2.1.4 风险评估结果 18篇文献中，随机分组方式正确的有9篇，属低风险，9篇未记录，属未知风险。盲法和分配隐藏所有研究均未提及，属未知风险。全部研究对实验设计的结局指标都进行了完整的报道，属低风险。风险详情见图2。

图1 纳入研究文献筛选流程图

图2 偏倚风险评估结果

表2 纳入研究质量评价内容及结果

2.2 Meta分析

2.2.1 总有效率的分析结果 纳入的18篇文献中，有4篇文献记录治疗后的总有效率，观察组与对照组分别有142、143例样本，此为二分类变量的结局指标，采用OR分析，异质性检验结果为P=0.45，I2=0，用固定效应模型分析。得到的森林图显示：应用中医西医联合治疗患儿的总有效率显著优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(OR=6.56，95%CI=3.43～12.55，Z=5.69，P<0.000 01)。森林图见图3。

图3 总有效率分析森林图

2.2.2 身高的分析结果 纳入的18篇文献中，共有16篇文献记录治疗后身高或身高的增长速率(其中分析治疗后最终身高的有11篇、分析身高生长速率的有9篇)，分析治疗后最终身高的11篇中的观察组491例样本，对照组490例样本，分析身高生长速率的9篇中的观察组474例样本，对照组484例样本，都属于连续型变量类数据，采用MD分析。分析最终身高的11组数据异质性检验结果为P=0.24，I2=21%，用固定效应模型分析。得到的森林图显示，应用中药西药联合治疗患儿的最终身高情况优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(MD=3.85，95%CI=3.40～4.30，Z=16.70，P<0.000 01)。分析身高增长速率的9组数据异质性检验结果为P<0.000 01，I2=97%，用随机效应模型分析。得到的森林图显示，应用中医西医联合治疗患儿的身高增长速率优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(MD=2.10，95%CI=1.39～2.82，Z=5.80，P<0.000 01)。森林图见图4～5。

图4 治疗后最终身高分析森林图

图5 治疗后身高增长速率分析森林图

2.2.3 体质量的分析结果 纳入的18篇文献中，共有11篇文献记录治疗后最终体质量或体质量的变化量(其中分析治疗后最终体质量的有8篇、分析体质量变化量的有3篇)，分析治疗后最终身高的8篇中的观察组380例样本，对照组378例样本，分析体质量变化量的3篇中的观察组154例样本，对照组164例样本，都属于连续型变量类数据，采用MD分析。分析最终体质量的8组数据异质性检验结果为P<0.000 01，I2=92%，用随机效应模型分析。得到的森林图显示，应用中医西医联合治疗患儿的最终体质量情况优于单纯应用西药的对照组，结果存在统计学意义(MD=2.55，95%CI=1.18～3.91)，Z=3.65，P=0.000 3)。分析体质量变化量的3组数据异质性检验结果为P=0.85，I2=0%，用固定效应模型分析。得到的森林图显示，应用中医西医联合治疗患儿的体质量变化量优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(MD=0.22，95%CI=0.19～0.26，Z=13.44，P<0.000 01)。森林图见图6～7。

图6 治疗后最终体质量分析图

图7 治疗后体质量变化量分析图

2.2.4 IGF-1水平的分析结果 纳入的18篇文献中，共有11篇文献记录治疗后IGF-1或IGF-1的变化量，其中符合分析要求的有9篇，由于9篇文献中，5篇的记录方式为IGF-1水平终值(观察组244例样本，对照组241例样本)，4篇的记录方式为治疗期间的IGF-1水平变化值(观察组137例样本，对照组138例样本)，因此对该组数据进行分组采用亚组分析的方式，此属于连续型变量的数据，采用SMD分析，最终异质性检验后P<0.000 01，I2=97.2%，选用随机效应模型分析。得到的森林图显示，应用中医西医联合治疗患儿的IGF-1提升水平优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(SMD=2.65，95%CI=1.63～3.67，Z=5.12，P<0.000 01)。森林图见图8。

2.2.5 IGFBP-3水平的分析结果 纳入的18篇文献中，共有9篇文献记录治疗后IGFBP-3或IGFBP-3的变化量，其中符合分析要求的有4篇，均为IGFBP-3水平最终值，其中观察组126例样本，对照组123例样本，此结局指标属于连续型变量，采用MD分析，异质性检验后P=0.49，I2=0%，选用固定效应模型分析。得到的森林图显示，应用中医西医联合治疗患儿的IGFBP-3提升水平优于单纯西医治疗的对照组，结果存在统计学意义(MD=390.41，95%CI=323.39～457.43，Z=11.42，P<0.000 01)。森林图见图9。

2.3 中医药疗法使用情况 纳入研究的18篇文献中，有14篇应用了中药口服，其中使用频次较高的基础方有补肾地黄丸、四君子汤、六君子汤；
有3篇文献应用了穴位贴敷，有4篇文献应用了穴位按摩推拿。

从各大文献数据库的发文趋势来看，近五年来对于特发性儿童矮小的观察与研究在逐年增多，该病在各医院生长发育门诊的就诊数量也在提升，说明临床工作者和患儿的父母对不明机制的特发性儿童矮小的重视度在提高。本次分析的结局指标中，研究的总有效率概括性的总结了中医与西医的治疗方法联合使用时的显著效果；
而治疗后最终身高、身高增长速率以及体质量的变化情况是最为直观、便捷的观察指标，直接反映了联合中医中药综合疗法在治疗儿童特发性矮小时的确切临床疗效，证明使用中医药干预儿童特发性矮小有临床推广使用的价值。人生长激素大部分功能是通过IGF介导的，二者之间可以相互影响，其中又以IGF-1、IGFBP-3与生长激素的关系最为密切[21]，所以选择其为间接的检验指标，研究表明特发性矮小的患儿血清IGF-1水平和IGFBP-3水平均低于正常儿童，且该指标的水平与生长状况显著相关[22]。在分析IGF-1与IGFBP-3的研究中，均提示了中西医联合治疗组的IGF-1与IGFBP-3水平明显高于对照组，更加佐证了中医中药综合疗法在治疗特发性儿童矮小方面的临床效果。有研究者提出了儿童特发性矮小在中医方面的病因[23]，主要责于肾之先天、脾之后天、肝之疏泄、情志改变以及天人相应的外界环境。由此可见，与该病相关的脏腑主要是脾、肾、肝，纳入的研究中在对患儿进行辨证时，皆是从脾、肾、肝进行辨证论治。脾在体合肉主四肢，在《素问·五藏生成》中有这样的记载：“脾主运化水谷之精，以生养肌肉。”脾气健旺而水谷精微得以畅通输布至全身各处使肌肉四肢得到充足的养分而正常生长；
肾在体合骨主藏精生髓，肾之精气不仅与人体生长发育关系紧密，而且是人体骨髓化生之源，《素问》中有云，“肾主身之骨髓”、“女子七岁肾气盛齿更发长”、“丈夫八岁肾气实发长齿更”，说明肾气充盛与否在儿童成长的过程中发挥十分关键的作用；
肝在体合筋主疏泄，筋连接于人体各关节肌肉，得津血的濡养而灵活运动，儿童的饮食与情绪变化与其生长发育也是密不可分，而肝气畅达疏泄正是影响脾胃气机与情志的一大因素。脾肾肝三脏相辅相成共司人体肌肉筋骨发育，故脾气健旺、肾气充盛、肝气条达是小儿成长发育的关键。脾、肾、肝三者之间，肾主先天，脾主后天，先天资后天，后天养先天，儿童在生长发育的过程中，少不了先天与后天的相互滋生来促进其成长；
脾土生肝木，肝木太过亦将制约脾土，肝脾协调才有助于二者生理功能的正常发挥；
肝肾之间，肾阴滋肝阴，肾阳助肝阳，二者互相滋养与牵制，阴阳平衡才更加有利于儿童发育成长。通过小儿“三有余四不足”的生理特点，我们知道其脾肾常不足，故脾肾常补之，而肝其性为刚脏主升发，有体阴而用阳之特性，故肝常柔之。纳入的研究中，从基础方使用情况统计结果来看，补肾地黄丸、四君子汤、六君子汤使用频率较高，补肾地黄丸脾、肾、肝三阴并补，有资先天、补后天、柔肝阴之效，对于或先天不足、或后天失养、或肝阴不足皆有一定疗效；
四君子和六君子益气健脾，对后天因为脾胃虚弱生化乏源的纠正效果较好。由此可见，在中医诊疗方面，医者对从脾、肾、肝三脏进行辨证论治有一定的共识性。临床上中医中药对患儿进行辨证施药以促进其身高增长，不仅对现症有了改善，也从根本上调理了患儿的体质，这是单纯使用西医治疗所达不到的效果。在西医治疗方面，已有试验研究发现，特发性矮小症患儿体内并不缺乏生长激素，而是机体对生长激素的反应不够敏感[24]，所以笔者认为对于特发性矮小患儿的临床治疗方案有待进一步完善。此次分析的18篇随机对照试验研究中，结果显示中医西医联合治疗的观察组在总有效率、身高与体质量的增长、血清IGF-1与IGFBP-3水平的提升都明显优于单纯应用西医的对照组，证实了中医中药综合疗法在治疗儿童特发性矮小上有确切的临床效果，说明中医中药综合疗法对于治疗儿童特发性矮小的作用不可忽视，今后在特发性儿童矮小的临床治疗时，可以考虑加入中医中药，助于得到更好的临床疗效。

图8 治疗后IGF-1水平分析森林图

图9 治疗后IGFBP-3水平分析森林图