康妇消炎栓联合抗生素治疗慢性盆腔炎的系统评价和Meta分析

赵红玉 熊 枫 刘新敏

(1 中国中医科学院广安门医院，北京，100053；

2 中国中医科学院针灸研究所，北京，100700)

慢性盆腔炎(Chronic Pelvic Inflammatory Disease,CPID)，又称为盆腔炎后遗症(Sequelae of Pelvic Inflammatory Disease，SPID)，是女性常见的妇科疾病之一，主要是指发生在女性内生殖器及其周围结缔组织、盆腔腹膜的慢性炎症，临床多表现为下腹部坠胀、疼痛及腰骶部酸痛、白带异常、月经紊乱、痛经等，具有病程长，复发率高的特点，易导致女性异位妊娠和不孕，且增加了患卵巢交界性肿瘤的风险，严重影响了女性的身心健康[1]。该病多因急性盆腔炎治疗不彻底，或患者抵抗力下降、妇科手术后、经期或性生活卫生不良所致，该病的患病率为4.1%～10.9%，且呈年轻化发展趋势[2-4]。西医治疗该病主要以抗生素为主，必要时行手术治疗[5]。但单一抗生素治疗存在着复发率和不良反应发生率高，且易产生耐药性等局限性。中医治疗该病具有治疗手段多、不良反应少等特点，目前临床上采用中西医结合治疗CPID的疗效显著[6-8]。康妇消炎栓是临床上常用于治疗盆腔炎、附件炎的外用栓剂，主要由苦参、败酱草、紫花地丁、穿心莲、蒲公英、猪胆粉等组成，具有清热解毒，散结利湿，杀虫止痒等作用。目前已有多项使用康妇消炎栓联合抗生素治疗CPID的临床研究，结果显示可有效改善CPID患者的临床症状，提高其治疗有效率，但不同研究间有效率及不良反应的发生率差异较大。本研究旨在对康妇消炎栓联合抗生素治疗CPID的有效性及安全性进行系统评价及Meta分析，为临床应用提供疗效及安全性证据。

1.1 文献检索 检索中英文数据库：英文数据库包括Cochrane library、Medline、Embase，中文数据库包括国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)，检索时间为建库至2020年10月。中文数据库采用题名/摘要/关键词/常用字段等方式检索，检索词为“慢性盆腔炎”“盆腔炎性疾病后遗症”“康妇消炎栓”；
英文数据库主要采用Title/Abstract/Keyword检索，检索词为“chronic pelvic inflammatory disease”“CPID”“Sequelae of pelvic inflammatory disease”“Sequelae of PID”“kangfuxiaoyanshuan”“kangfu xiaoyan suppository”进行检索，根据数据库各自的特征进行主题词联合自由词综合检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 研究康妇消炎栓联合抗生素治疗慢性盆腔炎的随机对照试验(Randomized Controlled Trials，RCTs)。

1.2.2 研究对象 慢性盆腔炎患者。年龄及病程不限，非疾病的急性发作期。主要结局指标：总有效率(治愈、显效、有效均视为有效)；
不良反应发生率。次要结局指标包括：腹痛持续时间、腹部坠胀持续时间、白带异常持续时间、复发率；
炎症相关指标如白细胞计数、C反应蛋白、白细胞介素-6。

1.2.3 干预措施 对照组干预措施为单用或多种抗生素联用，观察组干预措施为在对照组的基础上加用康妇消炎栓。其抗生素与对照组种类、疗程、剂量一致。

1.2.4 质量评价标准 由2名研究者分别采用Cochrane RevMan5.3提供的偏倚风险评估工具评价文献质量[9]。其具体内容包括：随机序列的产生、分配隐藏、是否对受试者及实施者采用盲法、是否对结果评价者采用盲法、结果数据的完整性、选择性结果报告和其他偏倚来源。由2名研究者对文献进行偏倚风险“高、低或不确定”的判断，意见不一致时讨论或咨询专家决定。

1.3 排除标准 干预措施为康妇消炎栓联合其他治法，如中成药、汤剂、热敷、针刺、灌肠、微波，或联合使用盆腔炎治疗仪者；
文献中有明显错误者；
数据相同或部分重合者(保存数据最完整的1篇)；
结局指标不符合者；
动物实验。

1.4 诊断标准 参照《妇产科学》诊断标准、《2010年美国疾病预防控制中心盆腔炎性疾病诊断与治疗指南》诊断标准，或通过临床检查如体格检查、超声等诊断为慢性盆腔炎者。

1.5 资料提取 由2名评价者按照既定的纳入排出标准独立进行文献的筛选及数据的提取。2名研究者各自阅读文章的题目及摘要后对文献进行初步筛选，选出可能符合的文献并进一步对全文进行精读，以确定是否纳入该篇文献。若信息不全则与作者联系以获得全面信息，若有意见分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。精读文献的过程中进行资料提取，提取的主要内容包括：纳入研究的一般特征及基本情况：包括研究者、发表年限、样本量、干预措施、疗程、结局指标。

1.6 统计分析 使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(Relative Risk,RR)表示，连续性变量采用均数差(Mean Difference,MD)表示。I2统计量描述异质性的大小(检验水平设为α=0.05)，若各研究I2≤50%，P<0.05，说明异质性较小，则采用固定效应模型进行Meta分析；
反之，则进行敏感性分析找出异质性来源并排除，或进行亚组分析；
若仍不能达到同质时，则采用随机效应模型或仅进行描述性分析。对纳入文献数量≥10篇的结局指标进行漏斗图分析，以评估是否存在发表偏倚。

2.1 文献检索结果 共检索到1 412篇文献，经查重后得到565篇文献，阅读题目及摘要后剩余130篇文献，阅读全文后最终纳入符合标准的44篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征 本研究共纳入44项RCT，纳入患者共5 143例，其中观察组2 616例，对照组2 527例[10-53]。针对于结局指标中的主要疗效指标来说，纳入的44项研究中均报告了“总有效率”；
有23项研究报道了不良反应发生率[13-14,16,19-20,26,29-31,33-35,38,41,43-46,49-53]；
有3项研究涉及“腹痛持续时间”[23,42-43]；
3项研究提及“腹部坠胀持续时间”[23,42,51]；
4项研究包含了“白带异常持续时间”[23,42-43,51]。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价 44项研究中，13项研究使用了随机数字表法[14,16,19-20,23,28,35,41-42,44-46,53]，偏倚风险低，剩余31项研究仅提及随机，未描述具体方法，无法判断偏倚风险；
全部研究未描述随机序列的隐藏情况，无法判断偏倚风险；
仅1项研究提及双盲法[15]，但未描述具体方案；
在结局报告方面，44项研究结果报告数据均完整；
44项研究均未提及前期研究方案，故无法判断是否存在选择性报告偏倚，所有文献均无法判断是否存在其他偏倚。纳入研究的风险偏倚评估情况见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 44项研究均报道了有效率。其中13项研究中单用氟喹诺酮类抗生素[10,13-14,21,23,26,28-29,32-33,38,45-46]；
4项研究中单用硝基咪唑类抗生素[30-31,40,50]；
18项研究报道中联用氟喹诺酮类抗生素和硝基咪唑类抗生素[12-13,16-20,22,25,27,34,36,43-44,48-49,52-53]；
2项研究单用头孢类抗生素[15,41]；
5项研究联合使用头孢类和硝基咪唑类抗生素[35,37,39,42,47]；
1项研究联合使用阿奇霉素及硝唑咪唑类[11]；
1项研究单用克林霉素治疗[24]。异质性检测显示无异质性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=4.84，95%CI为3.99～5.86，P<0.000 01)。见图3。

图3 总有效率Meta分析森林图

2.4.2 复发率 根据随访时间的不同，分别对6个月及12个月的复发率进行统计分析。共有3项研究报道了6个月CPID复发率，共纳入242例患者[29-30,33]。异质性检测显示无异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明观察组6个月复发率低于对照组(RR=0.22，95%CI为0.09～0.53，P=0.000 7<0.000 01)。

3项研究报告了12个月CPID复发率，共纳入267例患者[30,33,35]，异质性检测显示无异质性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明观察组12个月复发率低于对照组(RR=0.27，95%CI为0.14～0.53，P=0.000 2<0.000 01)。见图4。

图4 慢性盆腔炎不同时期复发率Meta分析森林图

2.4.3 腹痛持续时间 共有3项研究报道了腹痛持续时间，共纳入208例患者[23,42-43]。异质性检测显示无异质性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明观察组腹痛缓解的时间短于对照组(MD=-2.61，95%CI为-3.12～-2.10，P<0.000 01)。见图5。

图5 慢性盆腔炎腹痛持续时间Meta分析森林图

2.4.4 腹部坠胀持续时间 共有3项研究报道了CPID患者腹部坠胀持续时间[23,42,51]。异质性检查显示异质性大(P=0.08，I2=61%)，经过敏感性分析可知与1项研究有关[51]，考虑异质性可能来源于该项研究的年龄、病程及治疗措施不同，剔除该项研究后，异质性分析示异质性较小(P=0.30，I2=8%)。共纳入2项研究，共148例患者，采用固定效应模型，结果表明观察组腹部坠胀缓解的时间短于对照组(MD=-2.54，95%CI为-3.22，-1.85，P<0.000 01)。见图6。

图6 慢性盆腔炎腹部坠胀持续时间Meta分析森林图

2.4.5 白带异常持续时间 共有4项研究报道了CPID患者白带异常持续时间，共308例患者[23,42-43,51]。异质性检测显示无异质性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明观察组白带异常持续时间短于对照组(MD=-2.82，95%CI为-3.26～-2.39，P<0.000 01)。见图7。

图7 慢性盆腔炎白带异常持续时间Meta分析森林图

2.4.6 炎症相关指标白细胞计数、C反应蛋白、白细胞介素-6

2.4.6.1 白细胞计数 共有2项研究报道了白细胞计数的情况，共124例患者[14,32]。Meta分析显示无异质性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明，观察组改善白细胞计数的效果优于对照组(MD=-3.09，95%CI为-3.88～-2.30，P<0.000 01)。见图8。

图8 炎症指标白细胞计数Meta分析森林图

2.4.6.2 C反应蛋白 共有6项研究报道了炎症介质C反应蛋白的情况，共642例患者[14,30,32,43,50,53]。异质性检测显示异质性大(P<0.000 01，I2=99%)，敏感性分析可知与其中2项研究相关[43,53]，可能与其纳入患者的年龄、病程、治疗措施及疗程不同有关，纳入剩余4项研究，共504例患者。异质性检测显示无异质性(P=0.87，I2=0%)，故采用固定效应模型，结果表明观察组改善炎症介质C反应蛋白水平的效果优于对照组(MD=-3.48，95%CI为-3.77～-3.18，P<0.000 01)。见图9。

图9 炎症介质C反应蛋白Meta分析森林图

2.4.6.3 白细胞介素-6 共有3项研究报道了炎症介质白细胞介素-6的情况[14,32,43]。异质性检测显示异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，敏感性分析可知与其中1项研究有关[43]，可能与纳入研究中病程、症状严重程度、治疗措施有关，纳入剩余2项研究，共224例患者。异质性检测显示无异质性(P=0.29，I2=0%)，故采用固定效应模型，结果表明观察组改善炎症介质白细胞介素-6水平的效果优于对照组(MD=-35.41，95%CI为-42.61～-28.21，P<0.000 01)。见图10。

图10 炎症介质白细胞介素-6Meta分析森林图

2.4.7 不良反应发生率 共有23项研究报道了不良反应发生率，纳入2 536例患者[13-14,16,19-20,26,29-31,33-35,38,41,43-46,49-53]。异质性检测显示无异质性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型，结果表明观察组不良反应发生率低于对照组(RR=0.67，95%CI为0.49～0.92，P=0.01<0.05)。见图11。

图11 2组患者不良反应发生率Meta分析森林图

2.4.8 发表性偏倚分析 纳入44项研究分布集中，均分布于“漏斗”内部，对称分布于轴线两侧，可见本研究整体发表偏倚较小。见图12。

图12 发表性偏倚漏斗图

CPID是妇科常见的疾病之一，西医治疗盆腔炎常选用广谱、足量的抗生素以清除病原体[54]。但针对于CPID引起的纤维结缔组织增生、粘连，子宫固定，炎症包块，输卵管僵硬、积液等局部的循环障碍，单纯的抗生素治疗效果较为局限，且长期使用会增加耐药性，导致微生物群紊乱及可能对肝肾功能造成影响。现代药理学及动物实验表明，康妇消炎栓具有抗炎及广谱抑菌活性，可以改善CPID模型大鼠子宫的肿胀程度，降低大鼠子宫的炎症介质水平[55-56]。区别于妇科常见的阴道给药方式，其直肠给药使药物经肠黏膜吸收后通过直肠静脉丛快速作用于病灶部位，改善局部的血液循环，软化、松解粘连的纤维组织，促进炎症吸收，并减少胃肠道反应，降低了肝脏的不良反应，体现出中医外治法的优势。本研究将从有效性、安全性、局限性及未来展望4个方面进行讨论。

3.1 有效性分析 本研究严格地按照纳入和排除标准进行文献的筛选，最终纳入44项研究，结果显示康妇消炎栓联合抗生素治疗在提高总有效率，缩短CPID的临床症状的持续时间，如腹痛、腹部坠胀、白带异常方面优于单纯使用抗生素。在对总有效率进行Meta分析时，其结果显示不同种类抗生素研究之间异质性较小(P=1，I2=0%)，表明抗生素种类不会影响到其最终结果。然而需要注意的是各研究对于临床疗效的评价依据不统一，且其评价多由临床医师或研究者通过临床症状、妇科检查、实验室检查和超声检查综合判定，易受主观因素的影响。除外上述指标外，本研究还选用了3项炎症介质作为客观实验室指标，即白细胞计数、C反应蛋白、白细胞介素-6进行验证，结果均表明康妇消炎栓联合抗生素可明显降低炎症介质水平。

3.2 安全性分析 不良反应是本研究评价关注的次要结局指标，在纳入的44项研究当中，23项研究提及不良反应发生情况，且均未见严重不良反应。其中1项研究明确指出未发生不良反应[46]，3项研究仅提出不良反应的发生例数[35,44,52]，但未具体提及是何种不良反应，剩余18项研究均具体报道了不良反应的发生，其中仅有5项研究说明不良反应的处理以及缓解方式[13,31-33,39]。

对不良反应发生情况进行Meta分析，结果显示康妇消炎栓联合抗生素治疗CPID的不良反应发生率较单用抗生素低，说明联合用药相对于单独使用抗生素而言不会增加不良反应的发生。

3.3 局限性分析 本研究存在以下的局限性：1)缺乏高质量的临床试验研究。本研究纳入的研究报道均存在不同程度的方法学质量问题，如仅提及随机，未表明具体随机方法及随机序列的产生方式不明确；
仅1项研究提到盲法，可能增加研究结果的偏倚风险。2)所有纳入的研究均在大陆进行，均发表在中文期刊，代表性不足；
3)多数RCTs未采用统一的诊断标准、药物使用疗程、疗效评价标准，可能影响结果的可靠性。4)CPID是一种易反复发作的疾病，具有病情复杂，病程长的特点，而纳入研究的疗程时间长短不一，无法说明康妇消炎栓使用疗程对该病的影响，且仅有4项研究进行了随访，康妇消炎栓联合抗生素使用降低CPID复发率的说服力不够。

3.4 未来的展望 在今后的临床研究过程中，需要提升临床试验的科学性和严谨性，如制定试验方案时需要明确具体的随机方法及随机序列的产生，实施分配隐藏及合适的盲法，提交试验申请及进行方案注册；
规范试验报告。遵循共识与指南，严格按照康妇消炎栓的使用方法进行试验设计，规范其疗程及适应证，如康妇消炎栓治疗CPID推荐使用疗程为30 d，适用于中医湿热证等[57]。完善试验结局指标，进行远期疗效观察。

综上所述，联合使用康妇消炎栓治疗CPID的优势体现在提高临床总有效率，缩短腹痛、腹部坠胀、白带异常等症状的持续时间，降低其复发率及炎症指标白细胞计数、C反应蛋白、白细胞介素-6的水平，且未增加不良反应发生率，安全性较好。

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