影像组学在儿童后颅窝胶质瘤中的研究进展

王敏 赵滨 王春祥*

中枢神经系统肿瘤是继急性淋巴细胞白血病之后儿童死亡的第二大原因，也是儿童最常见的实体肿瘤，其中发生于后颅窝者占45%~60%[1]。儿童最常见的后颅窝胶质瘤有髓母细胞瘤（medulloblastoma,MB）、室管膜瘤（ependymoma,EP）和毛细胞星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma,PA）。精准的诊断和分型分级与患儿的预后密切相关。MRI对肿瘤的检测具有高度敏感性，但常规MRI 诊断很大程度取决于影像科医生的经验，缺乏客观性，不能做到精准的诊断和分型分级。影像组学是一门快速发展的学科，它将数字医学影像映射为定量数据，最终生成“影像生物标志物”[2]。近年来，影像组学已逐渐应用于儿童后颅窝胶质瘤的鉴别诊断、分型分级、评估预后和复发风险等。本文就影像组学在儿童后颅窝胶质瘤中的应用进展予以综述。

影像组学是一门快速发展的学科，最早由荷兰研究者Lambin 等在2012 年首次提出，它将数字医学影像映射为定量数据，可获得人类视觉无法捕捉到的肿瘤微结构的定量信息[3]。影像组学通过提取医学影像的特征，建立影像与肿瘤异质性、基因表达等信息之间的关系，成为可量化的生物学参数，有助于对疾病进行鉴别诊断、分型分级、基因预测，以及评估治疗后反应、预后和复发风险，尤其是肿瘤性病变。影像组学是肿瘤影像学研究的一种有用的辅助工具[4-5]。

影像组学工作流程包括：①确定研究问题和病人队列，采集标准医学成像图像；
②在获得的图像中分割兴趣区（ROI）；
③提取图像特征；
④统计分析/建模。采集图像后进行图像分割，ROI 范围应涵盖整个后颅窝肿瘤（含肿瘤实性、坏死、囊变及出血区域），避开瘤周脑水肿。图像分割方式包括自动分割、半自动分割和手动分割。目前对于儿童后颅窝肿瘤的研究主要采用手动分割和半自动分割。手动

分割的准确性较高，但耗时长、可重复性低、效率低；
半自动分割具有相对较高的准确性和时效性。自动分割不受人为因素影响，可实现高效率作业，但需要不断提升技术以提高准确度，以便广泛应用于临床工作。影像组学提取特征包括：形状特征、一阶特征、二阶特征和一些高阶特征。一阶特征基于直方图分析获得，反映肿瘤组成的微观结构，描述其对称性、均匀性和强度分布[6]。二阶特征即纹理特征，为基于灰度共生矩阵、灰度区域大小矩阵、灰度游程矩阵等测量肿瘤异质性[2]。高阶区域特征由体素排列及灰度范围矩阵计算得出，目前应用较少。既往关于儿童后颅窝胶质瘤的影像组学研究提取的特征有灰度直方图特征、纹理特征、小波特征、Gabor 特征等。目前预测儿童后颅窝胶质瘤的模型构建方法有：Logistic 回归模型、随机森林、支持向量机（support vector machine,SVM）、人工神经网络、Kruskal-Wallis 测试、留一交叉验证法、K 近邻法、AdaBoost 算法等，其中最常用的为Logistic 回归模型和随机森林。

2.1 肿瘤的鉴别诊断 MB、EP、PA 是儿童后颅窝较常见的胶质瘤，其发病机制、恶性程度和治疗方案不尽相同，影像组学被成功地应用于儿童后颅窝肿瘤的鉴别。吕等[7]通过对85 例儿童后颅窝肿瘤的T2WI 影像进行全域直方图分析，发现方差、偏度、峰度、第50 百分位数对鉴别EP 和PA 有统计学意义，且偏度对鉴别两者的敏感度和特异度最高，鉴别临界值为-0.764。Rodriguez Gutierrez 等[8]对 40 例后颅窝肿瘤 MRI 影像 [T1WI、T2WI 和表观扩散系数（ADC）图]进行形状、直方图和纹理特征分析，发现通过SVM 分类器进行纹理分析对EP 和MB 的分类率达69.7%~81.9%；
ADC 直方图特征（第25 和75百分位数、偏斜度）对儿童后颅窝胶质瘤分类最佳，准确度达91.4%。Orphanidou-Vlachou 等[9]以人工神经网络作为分类器研究自T1WI 和T2WI 影像提取的纹理特征，结果显示鉴别EP 和MB 的敏感度达63%~94%。Fetit 等[10]对48 例后颅窝肿瘤进行了二维/三维纹理分析的多中心研究，结果发现采用三维纹理特征比采用二维纹理特征具有更好的分类性能，表明从传统的T1WI 和T2WI 影像中提取三维纹理特征可以提高儿童后颅窝脑肿瘤的鉴别效能，最佳受试者操作特征曲线下面积（AUC）为76%~86%。Wagner 等[11]探讨了扩散张量成像（DTI）直方图特征对小脑PA 和MB 的鉴别价值，结果发现直方图偏度在低级别和高级别肿瘤之间差异具有统计学意义；
第25 个百分位数对PA 和MB 鉴别效能最好。Li 等[12]研究了基于机器学习的影像组学对儿童后颅窝肿瘤的鉴别价值，结果表明所选特征集的准确度、敏感度、特异度和AUC 分别为0.877 5、0.929 2、0.800 0 和0.864 6；
研究还表明，与其他影像组学特征相比，纹理特征的鉴别效能最佳。沈等[13]利用纹理分析软件通过对19 例MB 和17 例EP 术前MRI影像进行分析，结果表明MB 组和EP 组之间差异具有统计学意义，单个参数中第5 百分位数诊断效能最优；
而联合第5 和第10 百分位数的诊断效能又优于任何单个参数，AUC 高达0.928，提示多参数结合的诊断效能高于单参数的诊断效能。王等[14]对59 例 MB、13 例 EP 和 27 例 PA 的术前 MRI 影像（T1WI、T2WI、ADC 图）先使用小波变换系数将影像分解成 4 个子空间：ILL、ILH、IHL、IHH，其中 H 和 L 分别代表高通带和低通带，然后计算不同半径同心圆内像素的均值和标准差，使用三阶小波变换分析获得216 个特征，再利用随机森林分类器进行特征选择、训练和测试，结果显示对儿童后颅窝肿瘤鉴别诊断效能较大的前10 个特征参数均来自子空间ILL和ADC 图，其中1/4 半径同心圆内像素的均值结合1/8 半径同心圆内像素的均值对这3 种肿瘤的鉴别诊断准确度最高（86.8%）。Dong 等[15]对 24 例 EP、27例MB 的术前增强T1WI 和ADC 图进行三维肿瘤半自动分割，提取形状特征、直方图特征和纹理特征总共188 个特征，采用3 种特征选择方法（单变量分析、多变量Logistic 回归、单因素分析筛选）和4种分类方法（随机森林、SVM、K 近邻法、AdaBoost 算法）对EP 和MB 的AUC、准确度、敏感度进行比较，结果发现多变量Logistic 回归结合随机森林分类方法鉴别EP 和MB 的效能最佳，AUC 为0.91；
研究还提出球面不均匀性（形状）、中值（ADC）、相关性度量（增强T1WI）、低阶区域增强值（ADC）和标准化逆差分矩（增强T1WI）5 个相关特征可作为后颅窝肿瘤鉴别诊断的影像生物标志物。Zhou 等[16]通过对288 例儿童后颅窝肿瘤术前MRI 影像进行回顾性分析，基于增强T1WI、T2WI 和ADC 图利用树型流水线优化工具（tree-based pipeline optimization tool,TPOT）训练，并比较了基于影像组学不同机器学习方法对儿童后颅窝肿瘤分类的价值，结果显示对于三向分类，TPOT 的诊断准确度为 0.83，AUC 为0.91；
对于二元分类，TPOT 诊断 MB、EP、PA 的准确度分别为 0.85、0.80、0.88，AUC 分别为 0.94、0.84、0.94，优于其他机器学习方法。影像组学对儿童后颅窝胶质瘤的鉴别诊断价值已经得到了证实，但目前研究所用的软件、提取特征、分类器各不相同，且多数是基于常规MRI 序列的研究，有关DTI、灌注加权成像等功能成像的影像组学研究相对较少。随着影像组学和人工智能的不断发展，未来影像组学可实现对儿童后颅窝胶质瘤的快速鉴别诊断，达到精准医疗的目的。

2.2 肿瘤的分级、分型 2007 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类将MB 分为经典型、促纤维增生型、大细胞型/间变型和广泛结节型4 种组织学亚型。2016年新的分类将分子和基因特征纳入诊断中，增加了MB 的 4 个分子亚型：WNT 型、SHH 型、Group 3 和Group 4。有研究[17]表明 WNT 型预后最好，SHH 型次之，Group 3 和Group 4 型预后最差。弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma,DMG）根据组蛋白H3-K27M 突变与否分为野生型和突变型，两者之间没有影像学差异，但突变型相比野生型的预后更差[18]。目前影像组学在儿童后颅窝肿瘤的分型、分级方面的研究较少。Rodriguez Gutierrez 等[8]基于灰度共生矩阵提取了ADC 纹理特征，结果89.4%的经典型MB 被正确分类。近年来，分子生物学的研究显示MB 的预后与分子分型关系密切，而非组织学分型。Iv 等[19]对109 例MB 患儿基于机器学习的影像组学对MB 分子亚型的预测价值的研究结果表明，肿瘤边缘锐利度对预测SHH 型和Group 4 型价值最大，双十倍交叉验证模型在联合T1WI 和T2WI 影像预测 SHH 型、Group 3 型和 Group 4 型效能较好，AUC分别为 0.79、0.70 和 0.83。Aboian 等[18]通过 ADC 一阶直方图分析法对组蛋白H3-K27M 突变型和野生型DMG 进行分析，结果发现直方图的方差、峰度或偏度等参数在两者之间差异均无统计学意义。组蛋白H3-K27M 突变型比野生型DMG 预后更差，因此需要对DMG 进行更多的影像组学研究，进一步探讨其分型。张等[20]研究了基于ADC 图的一阶全域直方图分析在EP 分级中的价值，结果发现变异度、第1 百分位数及第10 百分位数在EP 的WHO 分型之间差异有统计学意义，具有较高的鉴别价值。综上，影像组学特征能够反映肿瘤内部的异质性，有助于儿童后颅窝胶质瘤的分级、分型，具有良好的临床应用前景。

2.3 预测肿瘤的预后和复发风险 影像组学可通过深度挖掘纹理特征，帮助预测肿瘤的预后和复发风险，可为制定治疗计划提供重要信息。Szychot等[21]对32 例DMG 患儿在诊断时和放疗后6 周分别进行MRI 检查后进行纹理分析，再通过Kaplan-Meier 生存分析确定MRI 纹理参数与总体生存期的关联性，结果发现T2WI 纹理参数比ADC 纹理参数在预测预后方面更有价值，能够将患儿分为不良预后组和良好预后组，中位生存期分别为7.5 个月和17.5 个月。吕等[22]和朱等[23]分别利用T2WI 和增强T1WI 影像对MB 进行灰度直方图分析，以评估MB复发风险，结果发现灰度方差（T2WI）和峰度（增强T1WI）在复发组和无复发组之间差异有统计学意义，鉴别肿瘤复发风险的临界值分别为376.26、1.268，诊断敏感度分别为60.0%、64.3%，特异度分别为99.9%、71.4%。由此可见，影像组学可以定量预测肿瘤预后和复发风险。

2.4 分析肿瘤的生长趋势 研究肿瘤生长趋势对预测肿瘤的增殖方向和肿瘤的外科治疗具有重要意义。Li 等[24]通过纹理分析方法对肿瘤区、肿瘤扩散区和正常脑组织提取纹理特征，然后利用基于相关性的特征选择和偏最小二乘回归对这些特征空间进行处理，再采用不同的分类方法进行识别，结果表明纹理分析可以用来分析肿瘤的生长趋势，为肿瘤的预测提供充分的支持。目前有关儿童后颅窝胶质瘤生长趋势研究的文献较少，且为回顾性、单中心研究。

影像组学能为儿童后颅窝胶质瘤的鉴别诊断、分型分级、基因表达和预后等提供肉眼无法辨别的、无创且可量化的相关信息，对于临床制定个体化治疗方案具有重要的价值。但是，目前儿童后颅窝胶质瘤的影像组学研究仅局限为学术研究，并没有应用于实际临床工作中。究其原因，一是不同研究者所采用的软件、分类器各不相同，所得的临界值也有所差异；
二是研究样本量相对较小，且多为单中心、回顾性研究；
三是操作比较繁琐，效率和可重复性较低，没有统一的指南，很难取得临床的信任；
四是既往研究主要针对儿童后颅窝3 种常见的胶质瘤，而未包括其他更为罕见的肿瘤类型。

因此，影像组学作为影像生物标志物，其应用仍然需要不断的改进和标准化。对于儿童后颅窝胶质瘤，寻找最优的影像组学特征，运用恰当的建模方法，是今后研究的重点与难点。未来需开展大队列、多中心、多模态、前瞻性研究来检验结果的准确性、稳定性和可重复性，还需要将其他更为罕见的儿童后颅窝肿瘤类型纳入研究，更需要人工智能的不断发展以提高工作效率，以便广泛应用于儿童后颅窝胶质瘤的临床工作。