静息态功能磁共振局部一致性在抑郁障碍伴失眠症状患者中的研究进展

陈品琪，张丽清，向婷，孙熙哲，潘集阳*

抑郁在全球范围内广泛流行。根据美国《精神障碍诊断与统计手册第五版》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5），抑郁障碍患者的临床表现较为典型，具有思维迟缓、情绪低落、意志减弱等表现。世界卫生组织最新数据表明，全球抑郁症的发病率约为3.1%，而据不完全统计，我国抑郁症的发病率高达5%～6%，并且呈逐年增加的趋势。2015年全球疾病负担研究系列报告分析表明，抑郁障碍是全球第三大致残病因，不仅严重损害患者生命健康，还造成社会巨大经济损失[1]。多数前来就诊的抑郁障碍患者的主诉和首发症状均为失眠，该症状容易掩盖导致失眠的情绪因素，使患者将情绪低落归结于不良的睡眠质量。研究表明，92%的重性抑郁患者存在睡眠障碍，其中85.2%的抑郁患者伴发失眠症状，多数失眠患者临床表现为入睡困难、早醒及易醒[2]，而抑郁患者多表现为快速动眼睡眠（REM）的去抑制现象[3]，从而影响睡眠质量。

失眠为抑郁障碍的主要症状之一，是抑郁障碍发作的主要独立危险因素，抑郁障碍患者失眠的发生率较高，其中失眠患者罹患抑郁障碍的风险是不失眠者的2倍[4]，而且失眠与抑郁复发[5]和自杀[6]的风险升高、抑郁严重程度[7]以及不良的抗抑郁治疗反应[8]相关。对抑郁障碍伴失眠症状患者，给予抗失眠治疗能够改善抑郁症状[9]，且给予抗抑郁治疗也能够减缓失眠症状。综上，失眠与抑郁障碍之间可能存在双向关系[10]。

目前临床上用于评估患者睡眠状况的主观方法大多是基于受试者的主观感受进行，同时为了确保诊断的准确性，通常还需结合客观评估工具，如多导睡眠监测（polysomnography，PSG）、体动记录仪（actigraphy，ACT）、多次睡眠潜伏期试验评估患者睡眠状况。但无论是抑郁障碍还是失眠，均影响患者生存质量，还会严重影响患者大脑神经功能，从而导致患者出现日间疲劳、记忆减退、注意力不集中、焦虑抑郁、自杀自伤和药物滥用等心理行为问题[11-15]。因此，准确评价抑郁障碍患者的睡眠状况是预防抑郁障碍进一步发展的前提和基础。静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）可以通过测量脑功能连通性研究抑郁障碍以及失眠是如何影响大脑的。目前研究已证明，睡眠与唤醒有关的神经活动均能采用rs-fMRI测量，如一项针对睡眠质量、睡眠持续时间以及失眠等睡眠障碍的观察性研究表明，睡眠可能会在短期内影响大脑内在神经活动[16-17]。因为在神经网络内神经活动的组织在各种条件下具有稳定性[18]，所以采用rs-fMRI可以通过血氧作用间接测量内在神经活动，从而揭示大脑如何在相互连接的网络中进行交互。

目前大多关于睡眠评估工具的综述仅说明了主客观评估工具的效用，极少综述指出与抑郁障碍伴失眠症状相关的评估指标，也很少围绕rs-fMRI技术作为睡眠状况的客观评估工具进行阐述。因此，本文旨在对抑郁障碍患者的失眠症状进行评估的rs-fMRI和所涉及的客观评估指标的研究予以简要综述，在此基础上，比较单相抑郁障碍（unipolar depression disorder，UDD）与双相抑郁障碍（bipolar depression disorder，BDD）患者之间在影像学参数上的区别，为临床上早期预防和鉴别诊断UDD与BDD提供实用性参考，也为未来研究提出实用性建议和新思路。

以“Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI，regional homogeneity，ReHo，Unipolar Depression Disorder，Bipolar Depression Disorder，Depression，Insomnia”为关键词，检索PuMed，Embase，Web of Science，Cochrane Library、中国知网数据库中的相关文献，检索时间为建库至2022年1月，纳入标准为已发表的文献且可阅读该文献的全部正文内容；
排除标准为与研究问题无关、无法找到摘要和全文信息或重复的文献。

失眠能够导致患者出现异常行为表现，如异常的认知功能和情绪调节等。采用PSG和ACT客观评估抑郁障碍伴失眠症状患者的睡眠状况仍不足以帮助临床工作者早期鉴别诊断UDD与BDD以及评估其失眠症状导致的脑功能损害，因为两者在睡眠参数方面很相似。rs-fMRI是基于血氧水平依赖信号来观察在静息状态下大脑功能活动的方法，其能够反映静息态下脑功能的生理或病理状态，对临床上早期疾病诊断和疗效评价发挥重要作用。rs-fMRI分析方法主要包括功能分离和功能整合两种[19]。功能分离旨在探究局部脑区范围内的神经功能变化特征，主要有局部一致性分析法（regional homogeneity，ReHo）以及低频振幅分析法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[20]；
功能整合则是研究不同脑区在神经生理活动方面存在的相互联系，主要包括有效连接（effective connectivity，EC）和功能连接（functioal connectivity，FC）两种形式[19]。ReHo是以在一个功能集群内每个体素血流动力学的相似性以及同一集群内体素的动态同步性为基础，通过计算体素与相邻体素在时间序列上的肯德尔和谐系数来对脑功能一致性进行评估的方法。ReHo值增高，说明局部脑区的活动状态在时间序列上趋于一致；
ReHo值降低，说明局部脑区在时间序列上活动状态的无序性。局部一致性分析不仅能研究静息态下大脑局部神经动力学变化，而且可为探讨抑郁障碍伴失眠症状的病理机制提出新思路[21]。目前研究已经通过rs-fMRI证实了人脑在静息状态下存在大量神经元活动[22-23]，并发现人脑通过不同脑功能连接效应和脑网络的调制实现大脑活动[24]。近年来，国内外越来越多研究基于rs-fMRI探索人脑基本生理功能相关网络，如抑郁障碍、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）[25]、失眠障碍[26-27]、昼夜节律紊乱[28]等引发的大脑自发神经活动相关网络结构的改变。随着rs-fMRI在睡眠障碍领域的应用，目前研究已表明睡眠障碍患者具有多项脑功能活动异常，这为睡眠障碍的分型、疗法的选用及疗效评估等提供了重要依据[29-30]。

2.1 海马 青少年大脑海马体积的改变程度与抑郁症的发生[31]、睡眠参数（睡眠效率低下、入睡后清醒时间延长）以及失眠障碍联系密切[32]。重要的是，失眠障碍[33]和青少年抑郁障碍[34]患者大脑中均存在海马代谢呈偏侧化紊乱〔即左侧额叶海马内N-乙酰天门冬氨酸（ N-acetyl aspartate，NAA）和肌酸水平明显高于右侧额叶〕的现象，这说明海马代谢偏侧化紊乱可能是失眠障碍和抑郁障碍共同特征之一。国内一项针对抑郁障碍患者的rs-fMRI研究也表明，患者左侧海马旁回ReHo值显著下降，先前研究已证实海马旁回在记忆编码和恢复中的重要地位，因而海马旁回异常神经活动可能致使抑郁障碍患者出现记忆力下降症状[35]。这同时也可能说明，抑郁障碍患者早期海马体积的改变可能会使得患者失眠症状进一步发展。

2.2 顶叶 研究者发现在大脑顶叶中，失眠障碍患者的左侧楔前叶和右侧顶上小叶的ReHo值升高，左侧顶上小叶的ReHo值下降[36]以及双侧顶叶和楔前叶皮质区域的体积减小[37]。左侧楔前叶和右侧顶上小叶ReHo值上升代表患者入睡前顶叶相关脑区自发活动异常加强，这些脑区的皮质有可能发生过度觉醒反应，从而延缓了入睡与睡眠维持。韩耀辉[36]研究还表明右侧顶小叶ReHo值上升且与匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）总分呈正相关，左侧顶上小叶ReHo值降低且与患者N1期睡眠比例呈负相关。上述结果分别说明左、右侧顶上小叶的ReHo值改变与患者主客观睡眠评估存在紧密联系。值得一提的是，该研究中左、右脑顶上小叶ReHo值的变化呈相反状态，这估计是由于左、右脑功能异质性所致，以后研究可以加大样本量以求进一步确认。

2.3 杏仁核 一项关于抑郁症认知模型的神经机制的综述指出与正常对照组相比，失眠障碍和抑郁障碍患者大脑中杏仁核区域对高水平的负性刺激更为敏感[38]，且对负性刺激的反应程度与总睡眠时间、睡眠效率、慢波睡眠和REM睡眠时间呈负相关，与睡眠潜伏期呈正相关[39]，这可能是由于抑郁障碍患者大脑中杏仁核-海马和海马旁静息态功能连接异常导致了患者主观幸福感下降和严重的抑郁症状、躁狂症状、疲倦症状[40]，具体来说静息态下抑郁障碍患者与正常对照组相比，其杏仁核-海马和杏仁核-额叶FC下降。相似地，HUANG等[41]应用rs-fMRI研究杏仁核的连接情况时发现原发性失眠障碍患者杏仁核与周围脑区出现异常连接。上述结果均提示情绪回路的异常与失眠症状有关。

2.4 额叶 国内外研究者已经利用神经影像学方法发现抑郁障碍伴失眠症状患者大脑中的眶额皮质内侧灰质体积减小，且减小程度与主观失眠严重程度[37]以及高皮质醇水平相关[42]。目前研究发现成年人和青少年抑郁障碍患者均在前额叶表现出低代谢状态，患者左前额叶NAA值明显下降，且与抑郁的严重程度呈负相关[42]。因此，抑郁障碍患者皮质醇分泌的增加可能导致前额叶皮质的脑功能改变，同时伴发睡眠紊乱，特别是失眠患者，其前额叶皮质功能下降可能会更明显，如有学者通过分析失眠障碍患者和正常对照组的ALFF值发现，失眠障碍患者双侧内侧前额叶皮质[43]、左眶额回、下额回和右额中回的ALFF值、左上额叶ReHo值下降，且左上额叶ReHo值的下降以及左眶额回、下额回和右额中回ALFF值的下降与失眠持续时间呈负相关，并且左上额叶和额中回的ReHo值与PSQI得分呈负相关[44]，有学者指出这是由于失眠障碍患者对前额叶中下回的激活减少导致的，在睡眠质量改善后可恢复正常[45]。因此，通过颅脑磁刺激和其他改善前额叶功能的疗法可能有助于睡眠障碍患者认知功能的改善，减少不良预后的发生。

在额叶的扣带回区域中，背侧前扣带回负责认知、运动、执行等相关功能，其激活减弱可能是导致失眠患者记忆力、行动力减退等症状的原因之一[46-47]。此外，失眠患者的主观睡眠差与背侧前扣带回的激活减少相联系，表现为背侧扣带回皮质的激活程度与PSQI总分呈负相关[48]。背侧前扣带回的激活不仅能够抑制消极情感的产生，其激活程度还与对消极情感的抑制程度呈正相关[49]。前扣带回被认为是大脑生物钟基因发源地[50]，因此背侧前扣带回异常活动和抑郁障碍及睡眠紊乱的产生有关。类似地，眶额皮质后侧扣带回与海马系统联系，从而产生与内侧眶额叶有关的积极记忆或与外侧眶额叶有关的消极记忆[51-52]。纳入336例重性抑郁障碍患者的rs-fMRI研究发现，抑郁障碍患者大脑后侧扣带回皮质和外侧眶额皮质之间FC加强[53]，从而抑制了从海马传递来自内侧眶额叶的积极记忆，增强来自外侧眶额叶的消极记忆，进而导致抑郁障碍的发生、发展。另外，rs-fMRI研究表示，失眠患者大脑左侧后扣带回与左侧颞中回的FC下降，且降低程度与PSQI呈正相关[54]。因此，颞叶和后侧扣带回之间FC下降可能影响处于睡眠中的患者对外部听觉刺激的处理，患者对外部听觉刺激变得更为敏感而导致失眠。

2.5 岛叶 岛叶与严重焦虑、抑郁等情绪有着密不可分的关系，其功能连通性的改变也与未来抑郁障碍的发病以及睡眠障碍的发生有关。YU等[55]发现失眠障碍和抑郁障碍患者大脑岛叶的功能连接增加，这种异常功能连接与患者失眠障碍的严重程度呈显著正相关，而抑郁障碍患者在接受电休克治疗后患者大脑岛叶异常功能连接出现正常化[56]。一项纳入17例女性睡眠障碍患者的对照试验研究表明，睡眠障碍患者在入睡时大脑岛叶、脑岛腹前侧以及脑岛背前侧存在过度激活[56-57]，提示岛叶功能连接异常及其异常激活可能反映了抑郁障碍患者的情绪调节功能受到损害，岛叶功能的异常连接可能导致抑郁障碍的进一步发展，这可能视为抑郁障碍发生发展的一个潜在危险因素。

2.6 小脑 小脑除具有调节运动的平衡和肌肉张力等功能外，还具有调节注意力、记忆力和言语等认知功能以及调节各种情绪反应功能等。小脑后叶在精细动作协调功能中发挥主要作用，其主要接受来自上行性网状结构激动系统和大脑皮质的信息。失眠患者的双侧小脑后叶ReHo值上升，而且右侧小脑后叶的ReHo值与N3期睡眠比例呈负相关[36]。目前已证实N3期睡眠比例与认知功能和陈述性记忆呈正相关[58]。而右小脑后叶的ReHo值与N3期睡眠比例呈负相关，表明小脑的自发活动水平升高可能是慢波睡眠抑制的原因或结果，并且ReHo值升高可能与慢波睡眠减少相关的睡眠感缺失、醒后未恢复感、日间精力不足、疲劳感和认知功能受损等有关[51]。

2.7 颞叶 颞叶不仅是听觉与语言信息处理的重要场所，也参与记忆力、注意力以及情绪等认知情感功能的调节。研究发现，失眠患者语言功能损伤与颞上回、楔叶和梭状回[59]的ReHo值异常有关，值得注意的是，颞叶ReHo值与积极情绪呈负相关，有学者认为颞叶ReHo值异常上升也许是由于过度觉醒所引发的消极情绪、失眠持续时间增加以及主观睡眠质量差所导致[59]，具体来说，颞上回ReHo值的异常上升和PSQI总分呈正相关[51]，表明失眠症状与颞叶，特别是颞上回区域的脑功能异常有关。

2.8 丘脑 丘脑在维持清醒中扮演重要角色，特别是丘脑网状核，丘脑网状核是睡眠纺锤波生成的脑区，纺锤波是睡眠N2期的标志性反应，其特点为阻断外界干扰和保持睡眠抑制性处理，还与信息整合和记忆相关[60-61]。早期应用PET技术对睡眠进行研究的报告表明，失眠患者相对于正常对照者，其在N2期和觉醒状态下大脑代谢物增多，从觉醒状态到睡眠状态之间的脑部广泛抑制水平下降[62]。这代表丘脑在调控睡眠，尤其维持清醒和睡眠连续性中发挥重要作用。国内研究者也在失眠患者左侧丘脑观察到ReHo值异常上升，再次证实失眠患者脑觉醒水平增高的理论，即丘脑ReHo值升高或许致使失眠患者过度觉醒并妨碍及延缓入睡，即使患者在入睡后，这种觉醒过度仍然会干扰睡眠，从而干扰患者维持睡眠的稳定性以及睡眠结构[36]。

需要特别强调的是，无论是成年人还是青少年，临床工作者有时很难鉴别诊断UDD与BDD患者，最初诊断为单相抑郁障碍的患者中有50%是BD患者[63]。近年来，以下鉴别两者的方法也逐渐被开发：首先，最近研究表明BD影响了大脑感觉运动区的神经活动，从而导致感觉运动区与其他脑区的功能连接异常，同时，BD患者大脑皮质内髓鞘形成减少也主要报告在感觉运动区[64]，因此，感觉运动网络的改变可能是BD发病机制的敏感性标志；
再者，BD患者大脑自发活动的改变主要发生在额叶皮质，不同的是UDD患者主要发生在大脑顶叶皮质，而且BD患者额顶区域之间功能连接比UDD患者更强，这表明额顶叶区域的缺陷可能有助于BDD和UDD的鉴别诊断[65]；
其次，ReHo是最广泛用于提供大脑小区域内局部活动信息的方法，同时也具有较高的信效度，其反映了功能相关脑区的同步神经活动，也被研究者认为很有希望将来用于区分这两种情感障碍，甚至可以区分阈下BD和UDD，如一项采用rs-fMRI技术针对BD和UDD患者的无药物治疗研究报告发现，丘脑中异常的ReHo值可能有助于区分这两种疾病[66]，具体而言，BD患者在右侧海马旁回的ReHo值与UDD患者相比有特异性的异常改变，而UDD患者ReHo值的特异性异常改变主要发生在右侧区域（主要包括额叶皮质、岛叶和小脑）[67]。

抑郁障碍伴失眠症状的评估工具分为主观和客观。主观评估工具具有简便易行、成本低的特点，但不能提供睡眠结构的信息和不能明确抑郁障碍以及失眠症状引起的生理反应。而在客观评估工具中，rs-fMRI技术提供了一个安全、无创、可复制的方法揭示睡眠紊乱的发病机制及其合并症的交互关系，为UDD和BDD患者鉴别诊断开拓了新领域，尽管上述内容简述了失眠障碍、抑郁障碍以及BD患者均表现出静息态局部脑功能活动的异常，且各脑区间的功能连接同正常对照组之间有影像学区别，但结果的特异性、稳定性仍存在过多争议，尚待进一步确定，这可能与研究样本量不足、疾病严重程度或表现形式不同、人口统计学差异等因素有关。因此，今后的研究需要着重考虑这些因素对大脑活动和脑网络变化的影响机制；
再者，大脑各区间的功能连接与局部脑功能活动异常之间是否存有异同，各脑区功能连接能否受到局部脑活动的影响，仍需继续探索两者之间的关系，才能清晰理解各脑区在睡眠障碍中的病理机制，但目前rs-fMRI仍处于临床研究阶段，尚无成熟经验与标准推广应用，而且仍缺少文献研究UDD与BDD伴失眠症状患者在大脑功能和结构上的特征性标志，也缺乏纵向长期随访研究，因此需进一步研究来评估上述指标的特异性，以求针对性治疗或进行疾病干预前后rs-fMRI对比临床试验，明确治疗的作用机制及脑功能变化，最终选取最优化的治疗方案，为患者的诊治提供新思路。最后，rs-fMRI缺乏实时脑电图的监测，无法精确识别患者是否处于睡眠状态，也无法判断是否真正处于静息状态。在未来，脑电图联合MRI技术需广泛应用于睡眠障碍研究，并在临床研究中显现出重要价值地位。同时，在临床上建议采用如认知、情绪调节等有关的神经心理学量表，以主观评估结合影像学证据，为UDD和BDD伴睡眠紊乱患者的诊断与治疗提供更可靠的循证医学证据。

总之，抑郁障碍与失眠不仅影响人们日常生活质量，而且还可能引发多种异常行为表现，如认知功能下降、情绪调节功能异常等。临床上采用rs-fMRI技术有助于明确抑郁障碍伴失眠症状的病理机制及适应性代偿机制，并有较大的潜力空间发现抑郁障碍伴失眠症状早期的生物学标志，为临床早期诊断、治疗及干预产生深远影响。

作者贡献：陈品琪进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文；
张丽清、向婷、孙熙哲、潘集阳进行论文的修订，对文章的知识性内容做批评性审阅，质量控制及审校；
陈品琪对文章整体负责。

本文无利益冲突。