蒙药经典制剂的蒙医与西医双向临床定位方法*

张小敏，佟海英，那生桑，奥·乌力吉，杭盖巴特尔，武慧超，崔竞文，刘苏槿

（1.北京中医药大学中医学院，北京 100005；
2.内蒙古医科大学，内蒙古 呼伦贝尔 021000；
3.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古 通辽 028000；
4.内蒙古国际蒙医医院，内蒙古 呼和浩特 010000）

蒙药经典制剂源于蒙医药经典古籍，为历代蒙医医家使用，现代临床仍广泛应用[1]。但早期上市的蒙药经典制剂临床定位不明确，蒙医主治功效和西医治疗病种宽泛，直接影响其核心竞争力与临床疗效的发挥，间接影响医生用药、患者使用及品牌影响力。但目前没有针对蒙药经典制剂的具体临床定位方法。基于蒙医药理论、基础研究及临床研究的方法，笔者提出“五位一体”的临床定位方法，旨在为蒙药经典制剂的临床定位研究提供新的思路和方法。

1.1 精准的临床定位是辨证用药的前提 蒙医以调理三根、治病求本为治疗原则，在整体观念及辨证论治理论指导下，一日内根据疾病的属性、主症、兼症及方剂的特点，选择不同的制剂交替或者组合使用，以获得最佳疗效[2]。若临床定位不准确则影响辨证用药的准确性，出现超剂量、超疗程、超适应证用药等情况[3]。如蒙药经典方扎冲十三味丸因其临床定位不明确，存在超适应证用药、用法用量不合理、重复用药等情况[4]。此外，无法遵循精准的适应证用药，是导致不良反应甚至是毒性事件的重要原因[5]。因此，精准临床定位是医生准确辨证用药的前提和基础。

1.2 临床定位是蒙医药标准化建设的重要内涵 蒙药制剂标准相对落后，数据显示，28%的医院蒙药制剂按照自拟标准生产，60%以上的蒙药成方制剂仍然按照1998年的药品标准进行生产，这就使得蒙药制剂从安全质量检测、有效成分检测到临床再评价等方面无法与现行的用药要求相匹配，无明确对应的西医治疗病种[6]。蒙药制剂疗效标准、蒙药制剂规范标准、蒙医临床名词术语及蒙汉对照标准是蒙医药标准化的重要内容[7]。临床定位研究有助于明确经典制剂所对应的西医病种，从而推动蒙药制剂标准化进程。

1.3 临床定位明确是蒙药制剂上市后再评价的要求 药品上市前有着一定的局限性，如上市前试验对象范围狭窄，缺乏老人、孕妇、儿童及长期用药人群的试验，因此需要在药品上市后进行再次评价，加深对药品疗效、适应证及不良反应的认识[8]。药品有效性评价是上市后再评价的主要内容之一，而有效性评价应首先明确药品临床定位[9]。蒙药制剂在上市后没有足够重视临床再评价，缺少临床资料的进一步统计、分析和总结，有效性评价缺失，不利于临床合理用药。因此，需要明确经典制剂临床定位，评价其有效性。

1.4 明确临床定位是规范药品说明书的重要补充 药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南[10]。功能主治或适应证是说明书的主要内容，是临床用药的重要依据。蒙药成药制剂说明书中功能主治主要用蒙医术语表达，部分缺少明确的西医病名表述。但随着蒙药产品走向全国市场，其部分病名的专业术语与普通人群的认知有差距，在“走出去”的时候遇到一些说明书内容不易被理解进而影响使用的情况。如蒙药珍宝丸（额日敦-乌日勒）被纳入国家医保药品目录，在防治心脑血管疾病方面疗效显著[11]，但其说明书中功能主治表述中以“除‘协日乌素’，用于白脉病”等不易被理解的蒙医术语为主，影响了患者和医生对该药的认知，阻碍了珍宝丸的进一步推广。上述蒙医理论术语，在药品说明书中没有注释，非蒙医医师很难理解“协日乌素”“白脉”的含义及具体所指的病种。通过临床定位研究明确主治功效和西医所对应疾病，进而规范药品说明书，为医生及患者选择用药提供科学指导[12]，也有利于推动蒙药的进一步推广应用及蒙医药产业做大做强。

根据课题组多年对蒙药经典制剂基础和临床研究经验，借鉴中医药临床定位研究及上市后中成药再评价等方法[13-15]，提出了蒙药经典制剂的“五位一体”的蒙医和西医双向临床定位方法，包括配伍规律及功效研究、药理药效学研究、回顾性病例分析研究、多领域专家论证、循证研究5个步骤。（见图1）

图1 “五位一体”临床定位研究方法

2.1 蒙药经典制剂配伍规律及功效研究 经典制剂配伍规律及功效研究是临床定位研究的前提和关键。应通过文献研究、试验研究和计算机辅助技术等方法分析经典制剂配伍规律及主治功效。文献研究主要采用文献学和考据学等研究方法。通过查阅和梳理历代文献，分析经典制剂方药组成、主治功效演变规律，阐明各药物之间剂量比例关系、单味药功效与配伍后整体功效的关系，并在蒙医理论的指导下，分析其配伍规律[16]。并通过查找现代研究文献，梳理经典制剂蒙医主治功效与西医病种之间的关联性。试验研究可借鉴拆方研究法进行体内外相关研究，根据方剂的不同配伍，如药味增减、药物剂量增减及不同药对、药组，研究各单味药对整方的作用，确认发挥功效的主要药物[17]，为组方配伍规律和功效研究提供客观科学的依据。计算机辅助技术是佐证组方配伍规律精准化的工具，全面收集、整理、筛选蒙医药文献中的相关方剂，利用数据挖掘等计算机辅助技术，对方剂中的用药频数、药味药性、药对进行分析，挖掘方剂数据中蕴含的配伍规律[18]。如陈潮光等[19]通过关联分析法对蒙医镇赫依方剂进行分析，总结出镇赫依方剂的高频用药、常用药对及核心用药，归纳出蒙药镇赫依方剂的配伍规律。通过制剂配伍规律及功效的研究，明确制剂组方理论及特色，阐释各药物之间配伍的协同性及发挥治疗作用的特点优势，为制剂临床治疗病种的疗效判断、症候筛选提供组方理论依据。

2.2 蒙药经典制剂药理药效学研究 现代药理和药效学研究为西医病种的临床定位研究提供了重要参考资料，包括总结现代药理和药效学研究成果及开展药理药效学研究。通过梳理总结单味药和复方制剂的药理、药效及作用机制研究概况，重点探讨传统功效与现代药理药效学研究结果之间的关联性，分析传统功效的科学合理性。根据临床应用及单味药有效成分提取物通过体内试验评价药效作用机制，然后利用化学手段逐步缩小药效物质的范围，不断明确单味药主要功效的药效物质和分布[20]。其次，可借鉴现代网络药理学等研究方法，从系统、整体的角度将药物与疾病联系起来，预测经典制剂药物成分作用及此类疾病的成分靶点，进一步预测其潜在作用机制。如黄先菊等[21]利用网络药理学方法预测扎冲十三味丸活性成分、相应疾病靶点与体内信号通路系统之间的联系，进一步明确了扎冲十三味丸治疗风湿炎症性疾病的作用机制，从现代研究角度证明了药物功效与文献记载疾病之间的相关性。根据“组分-靶点-疾病”的网络药理学分析结果，设计体内外多层次试验进行验证，明确经典制剂治疗疾病的疗效及阐释其作用机制。在上述两部分研究的基础上，开展经典制剂临床用回顾病例研究，为初选适应证及治疗病种提供临床应用依据。

2.3 蒙药经典制剂回顾性病例分析研究 回顾性病例分析研究是临床定位研究的有效途径。借鉴中医病例系列研究方法[22]，开展回顾性病例研究，采用较宽泛的纳入标准和较少的排除标准[23]，收集使用经典制剂治疗患者的病历信息，包括：基本信息，如性别、年龄、入院科室；
诊断信息，包括蒙医诊断、西医诊断、蒙医辨证（包括证型、舌象、脉象、病位、病因、病性、病程等）、合并疾病；
用药信息（剂量、时辰、用法、天数、合并用药等）。建立病例数据库，将患者的信息进行标准化处理。采用描述性分析和关联分析等方法，对标准化数据进行统计，分析用药科室来源、学科分布、疾病所属系统，适用的疾病病症特点，包括疾病的病位、病因、病性、蒙医证型等，以及分析经典制剂联合用药的特点，包括联合用药后的适应证特点和时辰用药的规律。经过回顾性病例研究，筛选其临床适应证范围，为多领域专家论证提供依据。

2.4 多领域专家论证 多领域专家论证是临床定位研究的重要环节。结合蒙药经典制剂配伍规律研究及功效研究、现代药理药效学研究、回顾性病例分析研究的相关结果，通过小组讨论、半结构化访谈等初步确定蒙药经典制剂蒙医和西医双向临床定位的专家调查问卷内容。研究小组围绕经典制剂的主治功效、药理药效学机制、临床适用证及治疗病种等问题进行讨论。并对长期从事蒙药生产、研究、教学及临床应用的专家进行深入访谈，内容包括经典制剂主治功效、临床应用及安全性等。结合前期研究结果及小组讨论、深入访谈结果，编制蒙药经典制剂蒙医和西医双向临床定位专家调查问卷。德尔菲法具有匿名性、反馈性、统计性等特点，可使研究人员与专家之间进行充分交流[24]。因此，采用德尔菲法，以发放问卷方式征求临床、教学、科研、蒙药企业等专家的反馈意见和建议，然后对收集的意见进行统计学处理，并再次进行意见和建议征求[25]。经过多轮次的问卷汇总、反馈，最终使得专家意见趋向统一，制定蒙药经典制剂蒙医和西医双向临床定位条目。最后组织蒙西医领域的临床专家，药理学专家、毒理学专家、经济学专家、相关管理人员、蒙药企业研发专家等召开多领域专家论证会。根据专家意见和建议，进一步筛选经典制剂的临床适应证及治疗病种，包括某一个系统疾病或多个系统疾病，以及某些疾病的某些阶段等。

2.5 蒙药经典制剂循证研究 循证研究是临床定位研究的最终环节。根据上述四部分的研究，尤其是在多领域专家论证的基础上，择优选择某一系统的某一个疾病或疾病的某一阶段进行循证研究，为临床定位提供可靠证据。参照2010版CONSORT声明提出的规范[26]，以经典制剂优势病种的患者为目标人群；
根据优势病种相关的蒙医和西医诊断标准及辅助检查情况制定患者纳入标准及排除标准；
试验用药按照研究设计如盲法要求等，送至临床试验中心，用药剂量及方式以药品说明书为依据；
试验周期应根据疾病病程而定；
试验期间不得使用方案规定范围之外影响疗效评价的药物，如与经典制剂功能主治或适应证相同或相近的中药及西药；
合并其他疾病加用其他治疗的，必须记录药品名或其他疗法名、用量、使用原因、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。试验期间记录受试者蒙医和西医临床表现情况，按照疗效评价指标评价经典制剂的有效性。如安神补心六味丸临床试验的疗效评价，应根据蒙医赫依盛型心悸症症状分级疗效评价量表、心脏自主神经功能、心脏神经官能症症状自评量表、超敏C反应蛋白、5-羟色胺水平等结果综合评价。记录受试者，实验室检查指标及不良事件的类型、程度、发生率，评价经典制剂的安全性。通过系统评价经典制剂的有效性和安全性，明确经典制剂的蒙医和西医优势治疗病种，确定经典制剂某一疾病系统内部以及跨疾病系统的蒙医和西医双向临床定位。

蒙药经典制剂的“五位一体”的蒙医和西医双向临床定位方法，围绕蒙医药理论和临床应用特色开展。具体顺序而言，可先根据蒙医药理论，分析其功效及配伍规律，为经典制剂的蒙医临床定位提供理论支持；
同时开展现代药理药效学研究，为经典制剂的西医临床定位提供现代研究依据；
并结合回顾性病例分析研究，初步筛选经典制剂临床适应证范围；
经多领域专家论证，局限经典制剂的临床适应证及适用病种；
循证研究是临床定位研究的最终环节，明确经典制剂的蒙西医优势治疗病种。

根据蒙医药基础理论和临床应用习惯，课题组在探讨临床定位的过程中提出并考虑以下问题：（1）蒙医药具有时辰用药的传统特色，在临床定位中需要考虑经典制剂本身的优势病种及经典制剂与其他蒙药制剂早中晚联合用药后的优势病种。因此亦可开展早中晚使用相同经典制剂情况下的临床定位研究，以及开展早中晚使用不同蒙药制剂情况下的临床定位研究。深入讨论早中晚的用药与临床定位之间的相关性，以及早中晚协同用药后的整体疗效与临床治疗病种之间的关系。（2）部分蒙药经典制剂具备治疗跨系统疾病的疗效，如扎冲十三味丸在心脑血管疾病、神经系统疾病及风湿病等方面发挥重要治疗作用。因此在临床定位的研究中需要考虑经典制剂在哪一个疾病系统最具有治疗优势，或哪几个系统的疾病治疗有优势，需分系统分层次的开展临床定位研究；
另外，对某个疾病的临床定位而言，注重经典制剂对该疾病的哪个阶段或哪种类型具有治疗优势，如扎冲十三味丸的临床定位就需要考虑在脑梗死的哪个临床分型最具有治疗优势。（3）部分蒙药经典制剂含有毒性药材，虽然经过炮制，但要明确经典制剂“量-毒-效”关系，重视安全性评价。但由于社会关注度低及企业意识薄弱，安全性评价无统一规范，影响了评价结果的客观性[27]。应尽快制定蒙药制剂不良事件/反应报告标准，正确区分蒙药制剂正常作用与不良反应。（4）由于病历中带有临床医生的主观认识，收集及分析病历时带有研究者的主观性[28]，回顾性病例研究会存在偏倚和混杂，应扩大病例收集的样本量，并根据专业知识来鉴别可能存在的偏倚和混杂。回顾性病例研究往往缺乏对照[29]，应进行前瞻性研究，提供更有说服力的研究结论。（5）德尔菲法的关键是通过匿名问卷调查的方式多轮咨询专家意见，最终得到可靠性较大的结论或方案。因此应注意专家的权威性和专业代表性、调查问卷的科学性和可操作性[30]。（6）临床定位的研究关联蒙医和西医两个医学体系，在临床定位过程中要重视蒙医理论与现代医学的结合，使研究结果具有外推性。在临床试验报告中除了有西医的诊断和纳入标准、排除标准外，还应体现蒙医辨病和辨证分型内容的纳入和排除标准[31]。

“五位一体”的临床定位研究方法还处于初步探索阶段，随着现代药理学、循证医学、现代信息技术等在蒙医药领域的深入应用，以及国家、蒙药企业、科研机构、医院等多方的共同合作，该方法也会在“理论-实践-再理论”中不断完善，最终形成体系规范，彰显蒙医药的临床治疗特色和优势。