子宫内膜异位症自愈_子宫内膜异位症疼痛机制研究进展

　　【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)09－0021－01 　　【摘要】子宫内膜异位症导致盆腔疼痛的机制目前尚未明确。研究表明前列腺素(PGE2、PGI2等)、甾体激素、神经激素(β-内啡肽、血管加压素等)以及免疫因素等均与EMs 疼痛密切相关。现对这方面的研究进展作一综述，为将来治疗EMs疼痛打开新视野。�
　　【关键词】子宫内膜异位症 疼痛 前列腺素 神经激素 甾体激素 免疫因素
　　 子宫内膜异位症(endometrosis,EMs)是育龄妇女的常见病，也是引起女性盆腔疼痛的主要病因。EMs患者中87.7%有痛经,71.3%有下腹痛,57.4%有全腹痛,56.2%有性交痛,42.6 %有肛门痛,39.5%有排便痛［1］。长期而又难以根治的盆腔疼痛严重影响妇女的生活质量。因此，在临床实践中，重视子宫内膜异位症与疼痛机制的研究，将有助于治疗疼痛，改善生活质量。现就近年来关于子宫内膜异位症的疼痛机制研究进展进行综述。�
　　一 前列腺素与疼痛�
　　 研究表明,子宫肌细胞不仅是前列腺素的靶细胞,其自身亦可在激素和某些介质的特定作用下,产生各种不同的前列腺素。在非妊娠子宫,子宫内膜主要合成前列腺素E2(PGE2)和前列腺素F2α(PGF2α),PGE2可抑制子宫平滑肌的自发活动,而PGF2α则促使子宫平滑肌收缩。PGF2α与子宫螺旋动脉壁上受体结合后致局部血管收缩,子宫血流量减低,肌肉缺血缺氧,从而引起疼痛。内膜中PGE2与PGF2α含量随月经周期呈周期性变化, PGF2α/PGE2在增生期较低,排卵期升高,分泌期最高。痛经患者子宫内膜中前列腺素含量较正常妇女明显升高,且PGF2α/ PGE2的比值更是明显升高,PGF2α/ PGE2比值的升高导致子宫过度收缩。痛经越严重的妇女,其经血中PGF2α水平就越高,在月经开始的最初2天症状最严重时,PGF2α水平亦达到最高峰［2］。另有研究显示痛经患者腹腔液、血液［3］和巧囊的组织液中前列腺素也增高［4］。局部过高的前列腺素水平易诱发炎性反应，导致血管通透性增加，激活缓激肽等引起疼痛和痛觉过敏；增加感觉神经末梢对组胺、5-羟色胺等致痛物质的敏感性；可以直接激活伤害性感受器引起疼痛，也可以通过提高细胞内cAMP 水平激活蛋白激酶A（cyclic-AMP dependent protein kinase A，PKA）途径、磷酸化河豚毒素不敏感型钠通道和辣椒素受体，降低通道的激活电压，从而提高初级传入神经元末梢细胞膜的兴奋性，降低伤害性感受器的感受阈值。�
　　二 甾体激素与疼痛�
　　 EMs是激素依赖性疾病。研究证实异位病灶的腺上皮和间质细胞内雌激素、孕激素受体表达上调。用促性腺激素释放激素造成低雌激素状态可缓解痛经,说明EMs疼痛与雌激素有关。Bulletti等［5］用人离体灌注子宫模型证实,雌激素增加子宫收缩的频率和持续时间。Richter等［6］报道, 雌激素可上调非妊娠子宫缩宫素( oxytoxin, OT)受体的表达,提示雌激素可促进子宫收缩并与OT协同调节子宫运动。同时，有研究表明雌激素和PG之间存在正反馈机制。Noble［7］等用cAMP类似物培养异位间质细胞,发现芳香酶活性异常增高,证实了某些细胞因子如胰岛素样生长因子、白介素（interleukin，IL）-6、8等可通过cAMP依赖的信号传导通道诱导芳香酶活性,并认为在异位内膜间质细胞,PGE2是最强的诱导剂；PGE2是通过cAMP诱导前列腺素E受体Ⅱ型而作用,雌激素通过刺激培养的内膜间质细胞产生COX-2而增加PGE2生成。因此，甾体激素引起疼痛的作用可能与前列腺素有关。�
　　三 神经激素与疼痛�
　　 盆腔内脏的痛觉是由Aδ和C感觉神经纤维传导，神经递质与神经纤维上受体结合后传导痛觉。研究表明异位病灶中神经纤维分布明显增加。β-内啡肽(β- EP)属于阿片肽家族,通过激活阿片肽受体, 抑制初级传入神经元释放炎性肽P物质,并在脊髓背角处阻断感受疼痛的神经兴奋传递而起作用。夏平［8］等研究发现EMT模型大鼠的痛阈降低，P物质在其子宫内膜高表达。傅金荣［9］等证实EMs痛经患者经期血浆β-EP水平下降, EMs大鼠无情期血浆β-EP和下丘脑β-EP水平显著低于正常组(P［10］等研究发现EMs伴疼痛患者血浆孤啡肽含量显著高于对照组,且随疼痛程度的增加而升高，提示孤啡肽含量的变化可能与内异症妇女疼痛的发生、发展密切相关。�
　　 血管加压素（Vasopressin ，AVP）是神经垂体合成的一种多肽激素。AVP作用于子宫血管加压素受体,引起子宫收缩,尤其是子宫肌层小血管收缩,导致子宫局部缺血和疼痛。傅金荣［11］等研究发现EMs痛经患者血浆AVP水平高于健康妇女,并且随着疼痛程度加重AVP水平有增高趋势,治疗后其水平明显下降。�
　　 近年来研究发现神经生长因子(nerve growth factor,NGF)通过与神经细胞受体结合，实现神经细胞的增殖、分化，在诱导神经肽的同时增加神经元的数量，对EMs的疼痛及发生有重要影响。Anaf等［12］发现异位病灶中NGF的高表达与患者疼痛症状的严重程度密切相关。镜检表明异位病灶中神经纤维数目增加，异位腺体和微血管周围可见NGF受体阳性的神经纤维，并在异位病灶中观察到间质细胞侵润神经束膜及神经内膜的现象。�
　　四 免疫因素与疼痛�
　　 内异症患者存在着免疫功能紊乱。研究显示EMs患者腹腔液及在位、异位内膜中巨噬细胞的数量均较对照组增多。巨噬细胞可产生多种细胞因子，如IL-1可诱导前列腺素和纤维蛋白原合成并且刺激成纤维细胞增殖，导致盆腔组织纤维化和粘连形成；IL-8和IL-10可促进血管生长和种植，刺激异位的子宫内膜生长、增生，增强炎症反应，导致盆腔局部粘连、纤维化；纤连蛋白参与粘连的形成参与。粘连限制了盆腔脏器的活动，造成疼痛。同时激活的巨噬细胞等免疫活性物质一方面刺激NOS的表达,促进NO的释放,另一方面反过来加强巨噬细胞的免疫活性。陈博宇［13］等发现继发性痛经组中iNOS的表达在整个月经周期中均明显高于无痛经组，推测NO/NOS的过度表达可能与内膜异位症的继发性痛经有关。NO导致痛经的可能机制: (1)NO浓度升高,刺激PGs物质的释放。Zheng BH等［14］的实验表明, NO的供体硝普钠能促进卵巢中PGE2和PGF2a的产生,而NOS的阻滞剂硝基-左旋-精氨酸则能阻断hCG作用下卵巢中PGs的产生,并且呈时间―剂量依赖关系。(2)NO释放后,作用于血管平滑肌细胞,使cGMP水平升高,血管舒张,通透性增高,有利于炎症介质和致痛物质到达作用部位。�
　　 近年来发现肥大细胞在EMs发生发展中起重要作用。激活的肥大细胞可以释放组胺、白三烯、5-HT等炎症细胞趋化因子和NGF等物质，调节神经病理性疼痛。组胺能直接或通过召集白细胞，促进其释放PGE2、类花生四烯酸物质、活性氧等间接使感觉神经元敏化。同时局部组织受化学刺激时脊髓背侧角可以产生并释放P物质,P物质可作用于次级神经元导致其支配的肌肉发生异常收缩进而产生临床症状,P物质还能诱导肥大细胞活化而促进局部炎症的进程。Vincent等［15］研究发现内异灶中肥大细胞数目明显增加，局部神经纤维密度的增加,并在光镜下直观地观察到了神经末梢和脱颗粒肥大细胞位置上的临近关系。�
　　五 总结�
　　 综上所述, EMs疼痛原因可能与前列腺素(PGE2、PGI2等)、神经激素(β-内啡肽、血管加压素等)、甾体激素以及免疫因素有关。随着芳香化酶抑制剂、COX-2抑制剂、NGF拮抗剂及盆腔神经阻断术在临床的应用, 将为治疗EMs疼痛打开新视野。�
　　参考文献�
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　　作者单位：317000 浙江省台州医院妇产科