粒细胞缺乏症的临床诊治_粒细胞缺乏症

　　[关键词] 粒细胞； 诊治 　　[中图分类号] R557+.3 [文献标识码] B [文章编号] 1005- 　　 　　白细胞是人体中具有重要免疫功能的细胞，其中的粒细胞负责及其重要的细胞免疫功能；如果白细胞减少和/或粒细胞缺乏将因免疫功能下降，产生及其严重的感染，直至死亡。本人结合多年临床诊治经验及翻阅大量资料总结有以下体会与同道共勉。
　　大家知道，人体内白细胞和中性粒细胞的正常值，随年龄、性别、种族、体质和生理状态而有所差异。健康成人外周血中白细胞计数一般为(4-10)×109/L。但约5％左右健康人白细胞计数低于4×109/L或高于10×109/L，其中，中性粒细胞绝对值为(2-7.5)×109/L左右。骨髓每天能产生约1010白细胞/kg体重，以维持血液中的水平。外周血中白细胞计数持续低于4×109/L时，称为白细胞减少症。白细胞主要成分为粒细胞，减少大多数是中性粒细胞的减少。外周血中白细胞计数低于2×109/L，中性粒细胞百分比大多低于10－20％，有时仅占1－2%,甚至完全消失，称为粒细胞缺乏症（简称粒缺），这时中性粒细胞绝对值已低于0.5×109/L。
　　1 难治原因分析
　　1.1 病因多样 粒缺病因多样，主要原因有：恶性肿瘤的放、化疗治疗；苯等化学毒物的作用；临床常用的一些药物诱发，如止痛剂、镇静剂、抗甲状腺药、磺胺药等；病毒感染，如细小病毒B19感染；此外，遗传性因素，自身免疫性疾病也可造成粒细胞减少或粒缺等。如果不能及时识别或去除病因，则预后不佳，死亡率较高。
　　1.2 起病急，病情进展迅速，严重感染危及生命
　　有研究发现，中性粒细胞水平在（1.0－1.5）×109/L之间时，感染患病率为9％－10％；（0.5－1.0）×109/L之间时，感染患病率为20％；而（0.1－0.5）×109/L时，感染患病率上升到36％；若N＜0.1×109/L时，感染患病率高达53％，且感染的频度与粒缺持续时间相关。Wisplinghoff等在2003年回顾性分析了美国2340例恶性肿瘤患者，确诊为院内血源性感染22631次，其中，粒缺患者占30％，主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌，感染相关病死率约36％。
　　在非放、化疗所致的粒缺中，多种因素可影响粒缺患者的预后。在一项对91例药物导致粒缺患者的研究中，通过多因素分析显示，诊断时WBC1.5×109/L的患者，抗微生物治疗也是造血恢复的有利因素。结果提示，在药物导致的致命的粒缺中，造血恢复主要依赖于中性粒细胞水平，感染类型，和生长因子的应用。
　　2 临床表现及辅助检查
　　2.1 临床表现 粒缺属于内科急症。大多由药物或化学毒物通过免疫反应引起，多起病急骤，可突然寒战、高热、头痛，常伴全身或关节酸痛。体温升高很快，同时出现面部潮红，咽喉部充血，水肿甚至组织坏死。口咽部多发溃疡形成，阴道、直肠及肛门等处粘膜出现坏死性溃疡，覆以灰白色、黄褐色或绿黑色假膜。感染部位局部充血、疼痛和压痛较常见。颈部淋巴结，颌下淋巴结常有肿大及触痛，病情发展时可出现败血症、脓毒血症、休克等可导致病人死亡。
　　2.2 辅助检查
　　2.2.1 血常规及骨髓检查：外周血象在粒细胞缺乏时，白细胞显著减少，中性粒细胞 　　4 治疗
　　4.1 治疗原则 （1）源头预防。（2）去除病因。（3）支持治疗及药物治疗。（4）中医中药治疗。
　　4.2 治疗方案
　　4.2.1 预防 加强源头预防是减少粒缺发生的重要因素。慎用各种可能引起白细胞或中性粒细胞减少的药物，如氯霉素、抗甲状腺药物、安乃近等，是减少该病发生的有效手段。若必须使用，应定期密切观察血象。当白细胞有下降趋势时，应减少剂量或停药并密切观察白细胞变化，对过敏体质者用药更应该慎重。对接触放射线物质或苯等化学品者，应加强劳动保护，定期检查血象。
　　4.2.2 病因治疗 在治疗前，首先要查明引起粒缺的原因，及时停止接触有害的理化因素，停用相关药物或脱离电离辐射场所。由感染引起者应积极控制感染，继发于其他疾病者应积极治疗原发病，如脾亢者可考虑脾切除。
　　4.2.3 支持治疗及药物治疗 1）对症支持治疗：粒缺的支持治疗极为重要，可减少感染及为以后的治疗提供时间。包括严密消毒隔离措施，有条件者应安置与“无菌层流病房”；对患者暴露部位清洁护理，以防继发性感染。居住一般病房的，应保持病室清洁，及室内空气新鲜，每日通风2次，每次15～30分钟，保持室温在18～220C，湿度50%～70%；注意个体保暖。紫外线室内消毒每日1～2次，每次20分钟。空气、地面、用品要做到定期消毒，可用0.5%消毒灵拖擦地板，使患者初步建立良好卫生习惯。保持皮肤清洁和口腔卫生，进餐前后及睡前，可用口泰、苏打水等漱口，用温开水、软毛牙刷刷牙。病情严重者可用棉签蘸漱口液轻拭口腔粘膜及牙齿。便后坐浴，可每次便后用1:5000高锰酸钾溶液坐浴，预防肛周感染。女性患者经期应每天用温热流动水冲洗会阴部。加强合理的饮食指导，给予患者卫生、易消化吸收、高热量、高蛋白和丰富维生素的膳食，养成不吃生、冷、不洁和刺激性食物的习惯。2）粒细胞输注：粒细胞输注因反应多，易传播病毒，目前尚有争议。有专家建议粒缺合并严重感染的患者在合理应用抗生素48H无效时可予粒细胞输注：（1）每日输注量2―3?1010，不能少于1?1010；（2）粒细胞的采集应用离心法分离；（3）供者的选择应为HLA匹配和白细胞交叉匹配相容。3）经验性抗生素应用：
　　粒缺患者并发感染时往往发展迅速，病情危重。体温超过38.5时，在进行血液及其他体液致病菌培养的同时，应及时开始经验性抗生素治疗。治疗应遵循“广谱、高效、足量”的原则。抗生素的组合应覆盖球菌、杆菌和各类耐药菌等，有明显的疗效后再降阶梯巩固，能成功的控制细菌感染(即“降阶梯”治疗)。经验性抗感染治疗应该在未获细菌培养等结果之前，根据本地区近年细菌耐药监测资料，早期、足量使用适当抗生素；所选抗生素应能尽可能覆盖所有的病原体，且耐药率、毒副作用小。一旦获得细菌学诊断后即改用敏感的窄谱抗生素，以免二重感染的机率增加。β―内酰胺类为常用的经验性广谱抗生素，一般联合氨基糖甙类或喹诺酮类。常用的β－内酰胺类抗生素有哌拉西林／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦、头孢哌酮、头孢哌酮／舒巴坦、头孢他啶、马斯平及碳青霉烯类。哌拉西林／舒巴坦为有效的经验性抗感染药物之一。头孢他啶有较好的抗绿脓杆菌及抗G�杆菌作用。马斯平因保持较好的抗肠杆菌活性、抗Ampc酶及较第三代头孢有较强的抗阳性球菌的作用，在临床一线上使用。泰能、美平，克倍宁等因对ESBLs及Ampc酶均保持较敏感的抗菌活性为重症时所用。由于近年ESBLs细菌增多，出现耐碳青霉烯类嗜麦芽窄食单胞菌，故临床上需严格掌握抗生素适应证。
　　经验性抗感染治疗5天后应该包括抗真菌治疗，在持续发热的粒缺患者中经验性使用抗真菌药物已成共识。二性霉素B、大扶康、伊曲康唑等为常用的抗真菌药。但因大扶康对白色念珠菌耐药性的上升及克柔念珠菌、热带念珠菌、曲霉菌等感染逐渐增高，目前首推伊曲康唑和二性霉素B。
　　近来，一种新的抗真菌药物卡泊芬净正在临床被逐渐推广应用，它通过抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分―β(1,3)-D-葡聚糖发挥作用，为抗真菌治疗提供了另一种选择。
　　4）人类重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF或rhGM-CSF）的应用：近年来，rhG-CSF, rhGM-CSF已经成功地应用于肿瘤化疗及骨髓移植后粒缺的治疗中，可以有效地加快中性粒细胞的恢复和减少感染,剂量为2-5μg/kg/d共1次皮下或静脉注射。集落刺激因子是造血前体细胞生产、增殖和分化的刺激因子。目前临床已普遍使用的CSF是用于促进白细胞增生的G-CSF和GM-CSF。G-CSF特异性作用于粒系造血祖细胞，诱导其分化成熟，同时还增强中性粒细胞的作用；而GM-CSF主要刺激粒细胞和巨噬细胞集落的生长，也刺激BFU-E的生长，对血小板生长也有一定的作用。
　　美国现代临床肿瘤指南推荐对有40％发热风险的肿瘤患者(包括高龄患者)，可预防性使用G－CSF。欧洲血液病学者、肿瘤学者及新生儿专家在1996－1997年，出版了儿科使用G－CSF的治疗指南，推荐将G－CSF用于治疗危及生命的感染、骨髓移植后粒缺、获得性再生障碍性贫血、严重的原发粒缺、新生儿败血症、非感染性的新生儿粒缺、药物诱导的粒缺及HIV阳性患者的感染等。Dierdorf等报道GM－CSF 5ug/kg/d在治疗粒缺合并肺炎患者中的作用，包括肿瘤化疗后、白血病、骨髓移植后、特发性药物诱发的粒缺患者。其中有21例真菌、23例细菌感染、2例病毒、1例原虫、7例不明原因感染。治疗前粒细胞在0.5×109/L左右，治疗后粒细胞达（5.6－9.2）×109/L，P＜0.001。粒细胞＞1.5×109/L的中位时间为13天，74％的患者造血恢复，63％的患者临床好转，60％的患者存活。5）升白细胞药物：常用药物有：利血生片 10－20mg， 3次/天；鲨肝醇片 50－100mg 3次/天；碳酸锂片 0.2g 3次/天；维生素B4片 20－40mg， 3次/天；嘌呤核苷酸类针 25－50mg/天，肌注；辅酶A针 50－100u/天，肌注。6）糖皮质激素：因变态反应所致粒缺及中毒症状严重的患者可考虑在抗生素应用前提下，短期使用糖皮质激素，但同时应注意抗生素保护，避免感染进一步加重。
　　4.2.4 中医中药治疗 粒缺时常常毒犯肺卫，热毒内炽，因此或辛凉透表，清热解毒，采用银翘散加减（金银花、连翘、板蓝根、荆芥、柴胡、黄芩、薄荷、生甘草等），或清热凉血，解毒救阴（广角或水牛角、栀子、丹皮、生地、黄连、知母、生石膏、连翘、银花、黄芩、赤芍等）。
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