脂肪因子对脂肪代谢影响的研究进展_脂肪因子

　　随着脂肪组织生物学的发展,尤其是一系列脂肪组织来源的新的多效性脂肪因子被发现和研究,使我们彻底改变了对脂肪组织的传统观念。脂肪组织不再只是一个储存过剩能量的惰性组织,同时也是一个活跃的内分泌器官。其分泌的大量脂肪因子参与维持机体能量稳态和调控糖、脂代谢平衡,尤以脂肪因子与脂肪代谢的关系备受学者们的关注,成为新的研究热点。本文就近年来脂肪因子及其对脂肪代谢的影响综述如下。
　　
　　1脂肪代谢
　　脂肪是机体储存能量的形式,主要由三脂肪酸甘油酯或称甘油三酯(triglyceride)构成。脂肪的合成与分解决定机体的脂肪量。肝脏、小肠及脂肪组织本身是合成脂肪的主要场所。脂肪合成的基本过程分为甘油一酯途径和甘油二酯途径。小肠粘膜细胞主要通过前者利用消化吸收的甘油一酯和脂酸合成甘油三酯;肝细胞及脂肪细胞则主要通过后者合成甘油三酯。
　　脂肪细胞是机体合成及储存脂肪的“仓库”。当机体处于禁食、饥饿或交感神经兴奋时,储存在脂肪细胞中的脂肪经脂肪动员水解为游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和甘油(glyceride),并释放入血以供其他组织氧化利用。在此过程中脂肪细胞内激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL)是脂肪分解的关键性限速酶,它受肾上腺素、胰高血糖素、胰岛素等多种激素的调控。脂肪分解产生的甘油经血液运送至肝、肠等组织,在甘油激酶的作用下转变为3-磷酸甘油,然后脱氢生成磷酸二羟丙酮,进入糖代谢途径进行分解或转变为糖。而脂肪分解产生的脂肪酸则有两个结果:参与β-氧化产生ATP为机体提供大量能量,或者重新酯化生成甘油三酯。
　　
　　2脂肪因子
　　脂肪分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织,后者主要存在于新生儿。白色脂肪组织包括脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和白细胞,它积极参与激素和炎性系统反应。1994年瘦素(Leptin)的发现,使得人们对脂肪组织分泌活动的了解以指数形式增长,许多脂肪组织来源的产物被分离和确定,这些产物被命名为脂肪因子(Adipokines)。它包括激素类,如Leptin、Chemerin、脂联素(Adiponectin)、内脏脂肪素(Visfatin)、Vaspin、Apelin、Omentin等;炎性因子类,如TNF-α、IL-6、MCP-1、PAI等。研究表明,许多脂肪因子参与脂肪代谢过程的调节,是其重要的调节者。
　　
　　3脂肪因子对脂肪代谢的影响
　　长期以来,cAMP路径被认为是脂肪代谢唯一重要的调节者,HSL是调节脂解级联反应唯一的脂酶。然而,随着脂肪因子参与脂肪代谢调节研究的深入,揭示脂肪代谢的调节远比最初的认识更加复杂。
　　3.1 Leptin与脂肪代谢:Friedman等在1994年成功克隆小鼠ob基因,其表达产物命名为Leptin。Leptin是一个分子量为16kDa的非糖基化肽,主要由脂肪组织产生,其分泌及血浆浓度与机体总脂肪量有关。Leptin具有广泛的生理学功能,包括调节体重、食物摄取、脂肪储存、葡萄糖代谢、糖皮质激素合成、CD4+T淋巴细胞增殖、细胞因子分泌、下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节、生殖以及血管再生[1]。此外,Leptin促进脂肪分解,导致甘油和脂酸的释放。
　　Leptin与靶组织表达的Leptin受体结合发挥其生物学作用,Leptin受体至少有6个亚型。研究表明,Leptin对脂肪组织脂类合成与分解具有直接的自分泌或旁分泌作用。Frühbeck等[2]测定了Leptin处理培养的脂肪组织的脂解率变化,发现分离的少脂野生型小鼠脂肪细胞的脂解率比ob/ob和db/db小鼠(即缺乏功能性Leptin受体的小鼠)分别高34%和40%;即使在用Leptin处理前,野生型的脂解率也增加28%,ob/ob小鼠脂解率增加123%,而db/db小鼠脂肪细胞未发生变化。Siegrist-Kaiser等[3]测量在体外用Leptin处理野生型和fa/fa小鼠(即无功能性Leptin受体的小鼠)的脂解率的研究中也得出了类似的结果。Leptin可通过改变长链脂肪酸合成的限速酶乙酰CoA羧化酶mRNA水平和浓度来调节脂肪酸代谢。Bai等[4]研究发现,Leptin的存在可抑制脂肪细胞内乙酰CoA羧化酶的表达;在无外源性激素参与的基础条件下,与不表达Leptin基因的正常细胞相比,培养的表达ob基因的脂肪细胞含有更低的乙酰CoA羧化酶与脂肪酸和甘油三酯合成。此外,高浓度Leptin可增加HSLmRNA表达,同时降低脂肪合成酶及脂肪酸合成酶mRNA的表达[5]。HSL受细胞内cAMP水平的影响,目前Leptin 参与调节的分子机制还不完全清楚,但有学者认为Leptin可能跟儿茶酚胺类一样,通过增加cAMP浓度刺激脂肪分解。
　　Leptin也可通过中枢神经系统诱导脂肪细胞凋亡从而减少脂肪组织的量。除了通过中枢作用,Leptin可直接抑制胰岛素的合成和分泌,降低后者的脂肪生成效应以调节脂肪代谢。Laubner等[6]研究发现,在胰岛β细胞中Leptin可通过JAK-STAT3/5b信号转导通路激活细胞因子信号转导抑制因子(SOCS3)的表达,从而抑制前胰岛素原基因的转录。另外,Ambati等[7]在对3T3-L1脂肪细胞研究中发现,Leptin直接抑制前脂肪细胞的分化,减少胞内脂质生成。
　　3.2 TNF-α与脂肪代谢:TNF-α是一种分子量为17kDa的多肽,脂肪细胞和一些非脂肪细胞(如巨噬细胞)均可分泌[8]。TNF-α通过与细胞表面的两个受体(TNFR1和TNFR2)结合发挥对脂肪组织的生物学效应。Cawthorn等[9]用TNFR1或TNFR2缺失的前脂肪细胞研究发现,TNF-α抑制脂肪生成主要通过结合TNFR1。大量研究表明,TNF-α是脂肪代谢的强有力调节者。TNF-α可在几个水平调节脂肪细胞脂类代谢:①抑制FFA吸收和促进脂肪生成;②刺激脂肪分解;③抑制与脂类代谢有关的酶的活性;④调节胆固醇代谢;⑤调节其他脂肪细胞来源的脂肪因子。以上TNF-α调节作用的复杂分子机制和几个信号转导路径,目前还不完全清楚。TNF-α抑制FFA吸收的机制可能是通过下调脂酸转运蛋白(FATP)、脂酸转位酶(FAT)[10]及脂酸结合蛋白(FABP4/aP2)实现的。另外,TNF-α也调节脂蛋白脂酶(LPL)和降低许多与甘油再生以及脂酸酯化转录水平有关蛋白质的表达[11]。而大部分编码这些蛋白的基因又受PPARγ活性的调控, 因此TNF-α主要通过抑制PPARγ活性和表达来调节以上的效应。Albalat等[12]在虹鳟鱼脂肪细胞内发现,TNF-α通过下调LPL活性刺激脂肪分解。在人脂肪细胞内,TNF-α通过活化MAPK-ERK和增加细胞内cAMP水平促进脂肪分解[13]。 Zhao等[14]的研究表明,在兔子皮下脂肪中TNF-α通过PPARγ-liver-X-receptorα(LXRα)- ABCA1路径影响胆固醇的流出和ATP结合盒转运体A1(ABCA1)的表达。TNF-α可调节许多与脂类代谢相关的重要酶,如LPL、HSL[15-16]、脂肪细胞甘油三酯酶(ATGL) [17]和乙酰CoA羧化酶。在这些调节过程中,TNF-α多是在转录水平上影响各种酶的mRNA表达,有时也会直接抑制酶的活性。TNF-α与脂肪代谢相关的脂肪因子相互作用也可影响脂肪代谢,如在小鼠棕色脂肪细胞内,TNF-α可主动降低Leptin的基因表达[18];而另一项研究[19]认为TNF-α可能对Leptin的基因表达发挥着双重作用。目前认为,TNF-α调节脂肪代谢的信号路径包括:①通过ERK/JNK →cAMP→PKA→HSL路径;②通过Gi→cAMP路径;③通过PI3K/NO→LPL路径;④通过调节与脂肪代谢相关的重要酶;⑤通过调节相关的脂肪因子。
　　3.3 IL-6与脂肪代谢:IL-6是一种由多种类型的细胞和组织(包括脂肪组织)[20]分泌的炎症性细胞因子,编码IL-6的人类基因位于第7号染色体,分子量为26kDa。机体肥胖时,IL-6在循环和脂肪组织中的IL-6水平逐渐升高。IL-6可影响脂肪组织的内分泌功能,如影响Leptin的产生,但目前研究结果并不一致。在无糖皮质激素和(或)胰岛素的情况下,IL-6对培养的3T3-L1脂肪细胞和人类脂肪组织分泌的Leptin有抑制作用或无影响[21-22]。目前,由于各种研究所用试验方法不能完全控制其他潜在脂肪分解激素的水平,关于IL-6对脂肪分解的直接调节作用仍有争议。Marila等[23]研究认为,局部高浓度IL-6可调节人类脂肪组织的Leptin分泌和脂类代谢。在3T3-L1脂肪细胞内,IL-6可直接影响脂肪细胞代谢,其机制是降低LPL活性,从而调节循环中甘油三酯进入脂肪细胞[24]。另外,有文献报道,在3T3-L1脂肪细胞内,IL-6通过削弱胰岛素信号转导来影响脂肪代谢[25]。
　　3.4 Acylation-stimulating protein(ASP) 与脂肪代谢:ASP是近年来发现的具有重要作用的脂肪因子,作为一种旁分泌信号,它增强脂肪细胞中甘油三酯合成,以及通过促进葡萄糖转运入脂肪细胞提高胰岛素敏感性。另外,ASP也通过降低脂肪细胞内HSL水平抑制脂肪分解[26]。
　　3.5 Chemerin与脂肪代谢:Chemerin与代谢综合征密切相关。Chemerin可通过多个方面影响脂肪细胞的功能,包括降低脂肪分解、增强胰岛素信号转导和强有效的刺激葡萄糖吸收[27]。Chemerin受体被认为是一个孤儿G蛋白偶联受体,它的活化可刺激细胞内钙离子释放,使ERK1和ERK2磷酸化,并通过结合Gi偶联异源三聚体G蛋白抑制cAMP积累[28]。
　　
　　4展望
　　目前,关于脂肪因子对脂肪代谢影响的研究依然有限,但现有的研究已呈现出良好的前景。学者们发现,体内脂肪组织的堆积引起脂肪细胞功能失调,其中TNF-α过度表达和Adiponectin分泌不足与各种代谢、循环疾病的发展密切相关。由此提示弄清各脂肪因子的具体作用机制,将会为各种代谢、循环疾病(如糖尿病、高血压等)提供新的治疗视角。另外,在构建组织工程化脂肪组织中,种子细胞向脂肪细胞顺利分化,将有助于替代脂肪组织在临床上的应用,研究组织工程化脂肪的代谢特点就显得十分重要。但学者们研究发现,TNF-α、Leptin等可抑制脂肪细胞成熟分化,并影响其对培养基中胰岛素的敏感性。因此,进一步研究脂肪因子对组织工程化脂肪组织的影响,将极大促进组织工程化脂肪组织构建的发展。
　　
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　　[收稿日期]2010-04-12 [修回日期]2010-05-28
　　编辑/李阳利