以骨肽为例探讨与药品不良反应相关药改工作

　以骨肽为例探讨与药品不良反应相关的药改工作

　1 月 3 日，国家药监局发布公告，决定对骨肽类注射剂说明书不良反应、注意事项等项进行修订。公告显示，骨肽类注射剂有严重过敏反应病例报告，对该药物过敏者应禁用。该药应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训。国内的生产企业有 20 多家，临床用量极大。骨肽类注射剂属于多组分生化药注射剂，临床用药的安全性和有效性存疑，再评价工作推进缓慢。

　倒逼药品再评价 国家药监局对骨肽类注射剂的主要修订内容为增加警示语内容，增加相关不良反应内容，在原有禁忌的基础上，添加儿童禁用，严重肝肾功能不全者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用等。

　类似骨肽类药品，十数年来被严重不良反应病例报告缠身，亟待被纳入药品上市后再评价的优先排队，列出必要可行的时间计划、明确具体责任、体现示范意义。仅修改说明书还不够。以本次修改说明书为例，在原有禁忌的基础上，添加儿童禁用，严重肝肾功能不全者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用等，许多药品做类似调整，但仅仅说明这类人群因禁止使用更安全了。为什么对相关药品的使用说明书做这种修改？目前无法解释。只能猜测是基于药物宏观风险、重点保护人群、临床用药管理等层面做一些警示和限制。不良反应发生机理仍是黑箱。从药物副作用、破坏性这个狭隘角度看，问题并没有变得更好解决。仅仅依赖更改使用说明书肯定无法促进药品再评价，相反，可能使相关药品在临床使用上更麻痹、好像更有背书。综上，我认为首要事情是对药品不良反应加大关注，从而倒逼相关企业对药品有效性、安全性展开回溯研究和循证。修改说明书从统计管理出发，是有限震慑工具、是现时重要补充。

　不良反应真原因 论文《30 例骨肽注射液致不良反应分析》指出了原因，也可能在生产工艺环节上影响了产品的纯度，进入人体后引起过敏反应。

　论文《静脉使用复方骨肽注射液过敏变态反应 2 例的报道》分析称，蛋白及肽类抗原性较强，临床反应可能因产生抗体引起发热。从这两篇论文结论对比看，第一则没有涉及药品机理，怀疑工艺掺杂；第二则对药品反应有假设，缺少具体路径。我认为，结论不扎实与做相关技术研究和事故调查时的支持条件有关。首先，对于事发药品样本到底有没有工艺质量问题，我觉得是相对容易做出结论的。对当批药品或同生产线药品进行这方面的对比分析，有就是有，没有就是没有，而不会出现“可能”。但这项工作做不做、做得到不到位、负不负责，需要相关部门、单位、人员对不良反应确实重视起来，需要具体经费、专业鉴定机构，需要不良反应事后飞检，需要充实检验程序规范。其次，对于事发药品本身的药理、不良反应机理，我觉得要搞清楚比较难。但是借由不良反应，任何有社会责任的药企都必须把这一块抓起来，并尽量由自身承担研究经费筹集支出。不重视不良反应，就还会产生新的不良反应。仅以资金赔付方式对不良反应负责，就没有彻底为产品负责、为品牌负责的压力和动力。对不良反应没专项研究，就很缺少新技术产出。

　不良反应统计学 2004 年初至 2009 年，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关骨肽和复方骨肽的病例报告共计 3855 例，且基本呈每年递增趋势。骨肽和复方骨肽严重病例报告 146 例。

　假设一个观察统计周期是五年、十年、十五年，若干药品的不良反应发生率、发生数量、严重程度都呈

　现逐年上升趋势，监管部门和行业、社会是无法容忍的。这里面想到几个事情。一是不良反应全口径统计，必须落实落细，必须真实不隐瞒，这是基于药品不良反应再做行业变革、企业创新的基础。真重视起来，造假作弊很难，违规责任很大，事情都摆到台面。二是一旦做到不良反应的真实世界统计，那么，横向地，一类药品与一种药品之间有互相督促作用，同类药品的机理结论说你不行你就不行；纵向地，一种药品因此必须卓越搞创新。对应统计周期的五年、十年、十五年，药品不良反应的社会监测和行业监管机制就建立健全起来，超脱每年或有或无的同比环比统计，这种统计学实践穿透数据，到达具体品种进程。

　事发药物再平衡 对于性质特别严重恶劣情形，比如当年的疫苗事件，就没有这个机会了。大多数发生临床不良反应的药品，还要经历样本分析、技术评估、可能改进的过程。这里面有些原则与利益。一是在有效性与安全性之间存在搞平衡的需要和处理么？已上市产品在增加安全性的同时，所采取的技术措施有没有可能降低单位药品的有效性？这个要能够清楚描述，并接受评价。多个介绍骨肽和复方骨肽注射液制备工艺的专利文献，均提到多肽类药物分子不容易透过生物膜。复方骨肽溶液的主要成分是多肽类物质，在保存过程中极易引起聚合形成大分子，从而影响生物活性和用药安全。二是在发现了不良反应可能原因以后，有没有可能对杂质、保存过程中的药物变异甚至药品组分、结构、机理进行改良，如果有且可行，这是技术创新利益。骨肽有相似产品替代么？

　临床用药有选择 许多发生过不良反应的药品，年度使用量仍大幅增加，尤其在较低等级医疗机构中大量应用。这与医保目录药品使用政策中限制较高等级医疗机构中使用的情况是满拧的，怎么解释呢？由于医患信息不对称，我担心患者有没有实际选择权的问题，很多情况下，在处方和医嘱要求下，患者有没有在较低等级医疗机构中全自费使用骨肽类药品？这个是医保管不到的事。从医生角度，他自然发问：我不用骨肽，用什么呢？就算是辅助用药，我这一处用药不能空啊。这个问题，往小说是为不良反应药品及时引入跨品种竞争，往大说是要规范治疗路径。

　医生睁大了眼睛 2008 年，国家食药监局就发布了《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，对多组分生化药注射剂的安全性和有效性问题提出质疑：“多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反应。另外，部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。”医生处方出的药品发生了临床不良反应，医生即便不承担主要责任，内心难辞其咎。以骨肽类药品举例，到底有没有疗效？别人不知道，掌握高通量患者的主治医生们心里还没数么？所以，这里面可能有一个类似皇帝新装的现象。处方医生、做临床试验的医生们中间是有糊涂者，不乏洞察者、思忖者，缺少勇敢者、探索者。谁是第一个吃螃蟹的人，谁就是大佬。因为循证一个药品的部分有效性，这事的意义超乎不良反应和安全性的范畴，超出一般学术会议和院内推广所能达到的效果。依我看，属于软饭硬吃，需要硬本事，打出实效和影响。