天疱疮并发糖尿病影响因素的研究进展

金倩玮，汝林城，周 杰，谭 梅，郭 芸

（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650101）

天疱疮是一种自身免疫性大疱性皮肤病，因角质形成细胞间黏附丧失，导致棘层松解和表皮内水疱的形成，表现为红斑基础上松弛性水疱，各个年龄段皆可发病，通常发病年龄为50 ～60岁，男女比例大致相等。天疱疮患者的总体死亡率是普通人群的2. 4倍［1］，继发感染为主要的死亡原因。而糖尿病作为诱发感染的危险因素之一，也是天疱疮最常见共病中的一种［2］，既往认为主要与糖皮质激素的使用有关，查阅文献后发现影响因素很多，故本文对天疱疮合并糖尿病相关的影响因素及可能的机制进行综述。

天疱疮患者合并单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-barr virus，EBV）感染，可能增加糖尿病发病率。有研究表明，在天疱疮患者的淋巴细胞和病变皮肤中检测到HSV、EBV等病毒的DNA序列，推测病毒可能通过分子模拟和上调促炎细胞因子来触发自身抗体的产生，从而启动天疱疮的自身免疫相关［3］。而糖尿病患者血液中检测到EBV、HSV频率明显高于非糖尿病患者［4］，说明病毒感染参与了天疱疮和糖尿病的病程。

天疱疮患者维生素D缺乏可能导致血糖升高。25-羟维生素D〔25（OH）D〕是维生素D的主要存在形式。Marzano和El-Komy等［5，6］都曾报道天疱疮患者的25（OH）D水平显著降低。且维生素D缺乏与天疱疮的严重程度之间存在正相关关系［7］。另外，郑鑫兴［8］等的相关性研究表明，25（OH）D水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）负相关，维生素D的不足或缺乏可导致胰岛素分泌功能障碍，加重胰岛素抵抗，导致血糖升高。

吸烟是与天疱疮有关的重要环境因素之一［4］。尼古丁是一种胆碱能激动剂，可与胰岛β细胞上的烟碱受体结合，导致胰岛素分泌障碍；
吸烟还会使腹部脂肪堆积，导致腹型肥胖［9］，所以，吸烟也会增加天疱疮患者罹患糖尿病的风险。

4. 1 糖皮质激素 糖皮质激素是治疗天疱疮的一线用药，使用糖皮质激素导致糖尿病的发生率高达65%［10］。糖皮质激素对葡萄糖代谢的影响是多种途径的，可通过导致β细胞功能障碍、胰岛素结合亲和力或受体数量减少、损害肝脏和脂肪组织的甘油生成、抑制涉及PKB/Akt和mTOR通路的胰岛素后受体级联反应［11］，导致外周胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成增加，继而诱发糖尿病。

4. 2 免疫抑制剂 目前，免疫抑制剂（如环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等）常与糖皮质激素联用治疗天疱疮，研究发现免疫抑制剂也可引起糖代谢异常。

环孢素A是治疗天疱疮常用的免疫抑制剂之一，它与他克莫司同属于钙调磷酸酶抑制剂。研究发现高剂量他克莫司（＞2mg/d）的使用容易引发移植后新发糖尿病（New diabetes mellitus after transplantation，NDMAT），虽然与他克莫司相比，环孢素引发糖尿病的概率较低，但环孢素也对胰腺B细胞有直接抑制的作用，可导致胰岛素分泌减少［12，13］。所以天疱疮患者使用环孢素，需监测血糖，以便及时发现糖尿病的发生。

硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）为天疱疮二线治疗首选的免疫抑制剂［14］，其中一个不良反应是胰腺炎。Eskazan T［15］等对787例接受AZA治疗的炎症性肠病患者进行回顾性分析，发现3.3%患者在接受平均日34.2mg的AZA连续2月发生了急性胰腺炎。而急性胰腺炎后，患者胰腺的外分泌和内分泌功能受到损害，导致糖尿病发生［16］。在天疱疮患者使用AZA期间，可定期监测胰淀粉酶、脂肪酶的情况，做到及时干预。

关于环磷酰胺（Cyclophosphamide，CY）引起血糖升高的相关报道较少。有个案报道环磷酰胺的使用可诱发自身免疫性糖尿病，并推测可能与通过抑制T细胞的减少和促炎性T辅助细胞1型反应的增加，影响胰腺功能和减少胰岛素的释放有关，CY也可能是诱发急性高血糖危机的危险因素之一［17，18］。

天疱疮是一种慢性炎症反应，在皮损处产生大量的促炎细胞因子和趋化因子，进入血液循环，从而导致以T淋巴细胞为主的全身性炎症反应［19］，这些T淋巴细胞直接刺激或分泌细胞因子，引起B细胞的免疫失调，从而导致自身耐受性的破坏和自身抗体的产生［20］。一项病例对照研究［21］表示，不论是否全身使用糖皮质激素，天疱疮患者合并2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的几率都是显著增加的。表明免疫失调、全身性炎症在天疱疮并发糖尿病中起着重要的作用。

5.1 炎症因子作用 有研究［22～24］表明，天疱疮患者血清中TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17水平显著升高。TNF-α水平升高，可能通过信号转导及促进细胞凋亡导致棘层松解［22］。IL-6增多可降低Treg细胞对致病性Th17的抑制作用，与TGF-β1共同参与诱导致病性Th17细胞，从而促进炎症细胞因子IL-17分泌，天疱疮自身免疫的损伤［23］。近年来，T2DM被认为是细胞因子介导的慢性炎症反应，TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17等炎症因子的激活，可通过刺激细胞因子信号蛋白激活，最终阻断胰腺细胞中胰岛素信号受体的激活，进而诱导胰岛素抵抗 （insulin resistance，IR）［25～29］，导致糖尿病发生。

5.2 Breg分泌功能障碍 调节性B淋巴细胞（Breg）又称产IL-10的B细胞，通过产生天然免疫球蛋白M和IL-10抑制自身免疫性疾病和慢性感染中T淋巴细胞介导的过度炎症反应［30］。潘萌等［31］发现，活动期天疱疮患者血液中Breg细胞的数量明显高于缓解期的患者，但IL-10分泌较少，可能是由于Breg细胞分泌IL-10功能存在缺陷，减轻异常细胞因子对自身反应性T细胞的抑制，不能发挥有效的免疫抑制作用，导致天疱疮的发生。而IL-10的减少可增加脂肪炎症和胰岛素抵抗，使葡萄糖代谢异常［32］。同时，外周B淋巴细胞呈促炎表型，IL-10分泌水平减弱及无效抗体反应的产生，使B细胞适应性反应受损，进一步诱导糖尿病的发生发展。

5.3 Th17/Tregs平衡失调 在自身免疫和炎症性疾病发展过程中，如真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV）和T2DM，Th17/Treg的平衡显得至关重要［33］。调节性T细胞（Treg）的主要作用是控制炎症和免疫反应，任何自身的免疫或炎症状态都显示Treg细胞不足［34］。研究发现，PV患者Treg细胞水平显著降低［35］。而Th17、Tfh17细胞活化增强可诱导B细胞分泌桥粒芯蛋白（Dsg）特异性自身抗体，从而在急性天疱疮疾病中起直接致病作用［36］。诱导炎症和组织损伤的Th17细胞增多，抑制T细胞激活、帮助控制炎症的Treg细胞减少，两者作用失调，导致炎症状态倾斜，免疫稳态失衡，从而诱发慢性低度炎症，促进糖尿病的发生［37］。

5.4 谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA） 作为一种自身免疫性疾病，天疱疮还可能与其他自身免疫性疾病和非皮肤特异性自身抗体有关，如谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）。一项观察性研究显示，抗谷氨酸脱羧酶自身抗体阳性率在寻常型天疱疮患者中为20.75%［38］。GADA是自身免疫形式的β细胞损伤的标记物之一，在T1DM和T2DM患者血液中发现了相同抗体，据研究调查发现较高GADA水平是进展为胰岛素依赖糖尿病的独立预测指标［39］。所以天疱疮活动期患者血清中出现高频率的GADA可能增加了糖尿病的发生风险［40］，这是一个值得重视的问题。

天疱疮与人类白细胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）型相关的遗传易感性已被报道，循环中的Dsg3特异性B细胞受HLAⅡ类限制性自身反应性CD4+T细胞的调节［41］。一项meta分析显示HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*14、HLA-DQB1*0503与PV易感性有显著的相关性［42］。HLA 抗原可与人类B淋巴细胞表面的胰岛素结合位点相结合，据研究显示HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08也是2型糖尿病的易感基因，而HLADRB1*14是2型糖尿病的保护基因［43］。天疱疮与糖尿病都与HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08相关，有共同的遗传易感性，所以二者易同时发生。

天疱疮是一种危及生命的自身免疫性大疱性疾病，在其治疗过程中发现糖尿病的罹患率较高。目前研究发现，影响天疱疮合并糖尿病的发生是多因素诱导的，不仅与糖皮质激素及免疫抑制剂的使用相关，还可能与病毒感染、维生素D缺乏、吸烟、血 清 中TNF-α、IL-6、IL-17和IL-1β的增多、Breg分泌功能的障碍、Th17/Treg失衡及遗传易感性相关。所以在天疱疮活动期需关注高血糖这一不良事件的发生，严密监测血糖相关指标，以便及时发现控制血糖代谢异常，提高治疗疗效，改善预后。