西药鼓室注射联合耳聋左慈丸加味治疗难治性耳鸣的疗效及对血清sVCAM-1、SOD的影响

闫 利,彭 斌

(1. 湖南中医药大学研究生院,湖南 长沙 410208;2. 湖南中医药大学第二附属医院,湖南 长沙 410005)

主观性耳鸣是耳鼻喉科常见多发症之一，该症表现形式多样，病情轻重不一，且病因较为复杂，部分患者病情迁延难愈，治疗后耳鸣症状仍得不到缓解而形成难治性耳鸣。患者长期处于耳鸣状态，会引起焦虑、烦躁、睡眠障碍，影响患者生活质量。近年来，鼓室内注射局麻药物、糖皮质激素是临床治疗难治性耳鸣的研究热点，将低剂量的药物靶向高浓度地输入到鼓室内，有助于改善内耳循环，缓解内耳淋巴水肿，抑制听神经纤维异常放电，以达到治疗目的[1]。中医治疗难治性耳鸣积累了丰富的临床经验，认为肾气通于耳，当肾精亏损、髓海空虚，则耳窍失养而致耳鸣，因此临床治疗应以补肾益精、滋阴养髓为治法。耳聋左慈丸善治肝肾阴虚所致的耳鸣之症，可改善内耳血液供给和神经系统代谢，有助于改善耳鸣症状[2]。但目前临床多围绕中西医疗法治疗难治性耳鸣的疗效进行研究，关于机制的研究较少。耳鸣的发生机制复杂，有研究认为机体氧自由基水平升高会引起血管内皮舒张功能障碍，炎症反应增强，血栓形成，导致内耳循环障碍，从而诱发和加重耳鸣，清除自由基有助于减轻内耳损伤[3]。也有研究报道，难治性耳鸣的发生与血清可溶性血管细胞黏附分子1(sVCAM-1)所致的炎症反应及内耳循环障碍关系密切[4]。对此，本研究观察了在利多卡因、甲泼尼龙琥珀酸钠鼓室注射治疗基础上结合耳聋左慈丸加味治疗肾精亏损证难治性耳鸣的临床疗效，并探讨了联合治疗对血清sVCAM-1、超氧化物歧化酶(SOD)水平的影响，现报道如下。

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第2版《实用耳鼻咽喉头颈外科学》[5]中主观性耳鸣的诊断标准，周围环境无相应声源，但患者主诉自觉耳鸣，音调可呈多样性，病情反复发作或持续发作；
②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中肾精亏损证的诊断标准，症见耳鸣如蝉，昼夜不息，安静时耳鸣症状尤甚，伴或不伴听力下降，头晕眼花，腰膝酸软，虚烦失眠，夜尿频多，失眠健忘，舌红少苔，脉细弱或细数；
③至少经过1次正规治疗但耳鸣症状无明显改善；
④年龄20～69岁；
⑤病程1～12年；
⑥患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病、免疫功能障碍者；
②肿瘤、外伤、全身性疾病等病因所致的耳鸣者；
③血管畸形、颞颌关节病变等病因所致的客观性耳鸣者；
④非耳蜗性耳鸣、全聋伴耳鸣者；
⑤伴外耳、中耳、内耳器质性病变者；
⑥妊娠及哺乳期妇女；
⑦蜗后及中枢听觉通路病变者；
⑧对本研究用药存在严重变态反应者；
⑨突发性耳聋者；
⑩由于精神疾病史、言语理解功能障碍、意识障碍等原因不能配合完成本研究相关测试及系统检查者。

1.3一般资料 在符合《赫尔辛基宣言》伦理要求情况下，入选2020年2月—2022年1月在湖南中医药大学第二附属医院治疗的120例难治性耳鸣患者，按随机平行法将患者分为2组：观察组60例，其中男35例，女25例；
年龄20～68(49.4±2.7)岁；
病程1～10(4.18±0.82)年；
伴听力下降12例，眩晕8例，呕吐5例。对照组60例，其中男33例，女27例；
年龄22～69(49.0±2.5)岁；
病程2～12(4.57±0.76)年；
伴听力下降10例，眩晕7例，呕吐6例。2组患者各基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 指导患者取仰卧体位，偏转头部向健侧，常规外耳道消毒，用2%利多卡因浸泡外耳道5 min。取注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer Manufacturing Belgium NV，国药准字H20130301，规格：40 mg/支)40 mg 、盐酸利多卡因注射液(常州康普药业有限公司，国药准字H32022111，规格：5 mL∶0.1 g)0.2 mL制备成混合药液。术者在耳内镜下，于鼓膜后下象限穿刺，缓慢注入混合药液，让药液充满鼓室，嘱患者患耳朝上保持30 min,避免做吞咽动作，不可说话，注射后1周内耳部预防进水。给药疗程：给药第1周，每3 d鼓室注射1次；
给药第2周起，每周鼓室注射1次，持续治疗3周，共治疗4周。

1.4.2观察组 在对照组给药方案基础上加用耳聋左慈丸化裁加味治疗，组方：熟地黄、煅磁石各30 g，山药、泽泻各15 g，山茱萸、茯苓、菟丝子、枸杞子各10 g，牡丹皮9 g，柴胡6 g。随证加减：耳鸣甚者加石菖蒲15 g；
肾精亏损甚者加牡蛎、女贞子各20 g；
肾阳虚者加巴戟天、狗脊各10 g；
腰膝酸软甚者加牛膝、杜仲各15 g；
伴头晕者加天麻12 g；
失眠者加酸枣仁、夜交藤各15 g。上述诸药用清水浸泡1 h，先煎煅磁石20 min，随后放入其他诸药，加清水500 mL，大火煮沸，小火煎煮至200 mL，于早晚餐后1 h后温服，连续治疗4周。

1.5观察指标

1.5.1耳鸣严重程度 2组分别于治疗前后采用中文版耳鸣致残量表(THI)、中文版耳鸣功能指数(TFI-CH)评定耳鸣严重程度。①THI量表包含3个分量表共25个条目，分别为功能性(12个条目)、情绪性(8个条目)、灾难性(5个条目)，每个条目按“是、有时候、否”分别计分4，2，0分，得分越高提示耳鸣对患者影响越大，其中1级(0～16分)为无耳鸣或偶有轻度耳鸣；
2级(18～36分)为轻度，持续耳鸣，安静时加重；
3级(38～56分)为中度，在嘈杂环境中仍有耳鸣症状；
4级(58～76分)为重度，持续耳鸣已经影响注意力及睡眠；
5级(78～100分)为极重度，严重耳鸣影响正常生活及工作，甚至有自杀倾向。②TFI-CH量表包含8个维度25个条目，分别为干扰度、自我控制、专注力、睡眠、听力、休息、生活质量、情绪，每个条目0～10分，0分为程度最轻或无干扰，10分为程度最重或完全被干扰，总计分0～250分，得分越高提示耳鸣对患者相关功能影响越严重。

1.5.2临床疗效 参考《感音神经性听力损失、眩晕及耳鸣诊疗指南》[7]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]、THI量表评定临床疗效，其中临床治愈：耳鸣及伴随症状均消失，中医症状积分减少≥90%；
显效：耳鸣及伴随症状明显好转，在安静时偶有轻微耳鸣，或持续性耳鸣转为偶发，THI降低2个及以上级别，自觉耳鸣响度不影响日常工作和睡眠，中医症状积分减少60%～89%；
有效：耳鸣及伴随症状有所改善，或由持续性发作转为间歇性发作，THI降低1个级别，影响日常工作和睡眠，但可耐受，中医症状积分减少40%～59%；
无效：治疗后耳鸣及伴随症状无明显变化，THI无明显变化，甚至加重，仍严重影响日常工作和睡眠，中医症状积分减少<40%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.3血清指标 2组患者均于治疗前后清晨采集空腹状态下的外周血，应用全自动生化分析仪检测血清SOD水平，采用酶联免疫吸附法检测血清sVCAM-1水平，试剂盒由上海斯信生物科技有限公司提供。

1.6统计学方法 所有研究数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。其中计数资料采用例(%)表示，组间比较用2检验；
计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2.12组耳鸣严重程度比较 治疗后2组THI、TFI-CH评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组THI、IFI评分更低(P均<0.05)。见表1。

表1 2组难治性耳鸣患者治疗前后THI、TFI-CH评分比较分)

2.22组临床疗效比较 观察组总有效率为78.3%，明显高于对照组的58.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组难治性耳鸣患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.32组血清指标比较 治疗后2组血清sVCAM-1水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，血清SOD水平均较治疗前明显增高(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组改善更显著(P均<0.05)。见表3。

主观性耳鸣是患者在无外界刺激下，自觉耳内或颅内有声响，一般情况耳鸣持续时间较短，属于正常生理现象，但若耳鸣持续时间较长，并伴有多种伴发症，则会影响患者的生活质量，临床建议尽早积极治疗，若经系统治疗后仍不见改善，则会形成顽固性、难治性耳鸣。此类患者病因及病机较为复杂，可能与神经元异常放电、听神经功能退变、耳蜗内血流异常、耳蜗自身机械反馈、外毛细胞摆动失调等影响因素有关。目前临床治疗难治性耳鸣尚无特效药物，治疗方法多样，如改善内耳微循环、营养神经、镇静、理疗等，但疗效不一，部分患者达不到理想的治疗目的。

表3 2组难治性耳鸣患者治疗前后各血清指标比较

鼓室内给药是近年新兴的一种治疗方式，本研究采用利多卡因、甲泼尼龙琥珀酸钠鼓室注射治疗，其中利多卡因是钠离子通道阻滞剂，可阻滞细胞膜去极化，抑制听神经纤维自发放电现象，降低传入冲动，进而减少对耳蜗及前庭的病理性刺激；
另一方面利多卡因还可松弛血管平滑肌，扩张血管，改善局部血流灌注，从而缓解耳鸣[9]。甲沷尼龙琥珀酸钠具有良好的抗炎消肿作用，可调节内耳微循环，通过促使钠离子转运，使内耳淋巴液电解质恢复平衡，减少膜迷路积水，有助于改善内耳水肿状态，继而发挥减轻耳鸣的作用[10]。经鼓室途径给药与全身用药相比，鼓室途径给药能维持较高的局部药物浓度，靶向性强，药物经圆窗膜渗透进入内耳；
与内耳特异性受体直接结合，能避开血-迷路屏障，避免全身或长期使用产生的不良反应[11]，且药物更易达到峰值浓度，作用时间相对长，见效更快，也为全身用药不能耐受的患者提供了补救治疗的手段。

中医认为肾藏精，主耳，肾的精气输注于耳，当肾精充沛，气血津液生化有源，可濡养耳窍，使耳的生理功能健旺，令耳聪目明；
同时，脑为髓之海，髓海不足则脑转耳鸣，胫酸眩冒[12]。当肾精亏损，髓海空虚，不能上荣于耳窍，则使耳窍失养，出现耳鸣、耳聋、眩晕等诸症，故肾精亏损、髓海不足为该病的主要病机[13]。耳聋左慈丸是在六味地黄丸基础上加味磁石、柴胡，本研究采用耳聋左慈丸加味化裁为水煎剂治疗，该组方中煅磁石能补肾益阴，使耳聪目明；
山茱萸、山药补益肝肾；
泽泻泄肾浊，同时配茯苓、牡丹皮可助脾运化，平肝潜阳，且牡丹皮清泄肝火，防山茱萸之温过；
熟地黄补肾填精，滋阴养血；
柴胡能平肝疏肝；
菟丝子、枸杞子补肾益阴。全方配伍滋肾平肝，补肾益髓，使肾精充沛，髓海满盈，耳窍得养，耳鸣诸症自消。现代药理研究证实，山茱萸可抑制血小板聚集，预防血栓形成，可增强红细胞变形能力，降低血管阻力，增加内耳局部血流量，还具有抗氧化、改善内皮细胞功能等作用[14]；
磁石可抑制中枢神经系统兴奋性，调节中枢神经系统代谢和神经递质释放，发挥镇静作用[15]；
柴胡所含的皂苷以及挥发油具有抗菌和抗病毒作用，可增强机体免疫功能[16]；
茯苓具有镇静作用；
牡丹皮可降压、抗凝。

THI是反映耳鸣严重程度的常用评定量表，将耳鸣患者的主观感受量化，并对患者生活质量和耳鸣严重程度进行有效评估，但THI不能动态反映耳鸣相关的治疗变化，本研究结合TFI-CH量表进行评估，该量表不但能评估耳鸣响度、耳鸣烦恼程度，同时也能反映出耳鸣治疗相关变化[17-18]。有学者指出，难治性耳鸣与血清sVCAM-1所致的炎症反应和内耳血液循环障碍有关，分析是由于该指标参与炎症反应，可促进淋巴细胞及单核细胞黏附聚集，增强局部炎症反应，并可促进趋化因子分泌、新血管生成，损伤血管内皮细胞，导致内耳血液循环障碍[19]。若在噪声刺激、年龄增长、失眠等因素下，机体的氧化和抗氧化系统的平衡状态可能被打破，自由基的产生多于消除，则自由基堆积引起过氧化反应增强，可加重血管内皮舒张功能障碍，引起内耳循环障碍，可诱发、加重耳鸣，进而形成难治性耳鸣。SOD具有抗氧化作用，可缓解氧自由基对内耳造成的损伤[20]。

本研究结果显示，观察组治疗后THI、TFI-CH评分及血清sVCAM-1低于对照组，治疗总有效率及血清SOD高于对照组。结果提示，利多卡因、甲泼尼龙琥珀酸钠鼓室注射联合耳聋左慈丸加味治疗难治性耳鸣，通过调节sVCAM-1、SOD，抑制自由基损伤，减轻炎症反应，以促进耳鸣病情改善，进一步提高疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。