基于伏邪理论探讨恶性肿瘤发病机制

陈 玉，肖海娟，王惠玲，司海龙，赵 静

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；
2.西安市中医医院，陕西 西安 710021)

刘吉人在《伏邪新书》中指出：“有已治愈，而未能除尽病根，遗邪内伏，后又复发，亦谓之曰伏邪”。由此可知，伏邪是指潜藏于人体内、伺机而发的不正之气，具有留而不去、伏藏体内、伺机而发的致病特点，临床上可将一切伏而不即发的致病邪气称为伏邪[1]。张仲景以《黄帝内经》为基础在《伤寒杂病论·平脉法》中正式提出“伏气为病”观点，开创了伏邪理论的先河。自此伏邪理论经后世医家不断诠释、补充后，内容逐渐丰富，现已成为中医肿瘤治疗中代表性学说之一。恶性肿瘤具有隐匿性强，易复发转移的特点，大多数患者发现时已属中晚期。林怡等[2]发现在切除原发灶后尚有肿瘤细胞和微小转移灶存在于血液中，若干年后导致恶性肿瘤复发，此种致病特点与伏邪致病极为相似。虽然部分恶性肿瘤经过传统手术、放化疗等治疗后，临床症状得到有效控制，但多数仍会转移、复发，究其根本在于肿瘤患者体内尚有“余毒”潜藏。历年来在治疗伏邪内蕴方面，中医学多采用扶正与祛邪并举的方法，临床疗效较好[3]。多项临床研究表明，中医药在快速控制肿瘤方面疗效欠佳，但对于预防肿瘤复发、转移，提高远期疗效方面具有优势[4]。肿瘤的复发转移与伏邪潜藏密切相关，及时干预“伏邪期”，对肿瘤治疗及防治意义重大。

1.1 伏邪理论与恶性肿瘤发病相关性 外感六淫，内伤七情，宿有旧疾以及久病正虚等病因是恶性肿瘤发病的重要因素，而“新感引动”与“伏邪自发”是伏邪致病的病机所在，此病机与正气虚损关系密切，故而正虚伏邪发作可诱生肿瘤。“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，正虚不能抵御外邪，邪气蓄积伏藏于体内，伺机发病，是恶性肿瘤发生、发展的原因所在。正虚不足以抗邪，毒邪久积入络，化为伏毒，伏毒具有随气血流窜的特性，易伏藏于脉络气血循行和缓之处，每遇正气虚损或外邪引动之时，则易发病。近年肿瘤微环境和免疫抑制细胞已成为治疗肿瘤的研究热点，这不仅为解释“肿瘤细胞免疫逃逸”“转移前生态位”等现象提供理论依据，还为“伏邪”藏于络的理论提供物质基础。

1.2 从伏邪理论认识恶性肿瘤发病机制

1.2.1 外感六淫邪毒：风、寒、暑、湿、燥、火六种邪气统称六淫，六淫邪气潜藏于脏腑经络，阻碍气血运行，导致痰湿、瘀血等内邪形成，内邪久积则易引发肿瘤。《灵枢·九针论》曰：“四时八风客于经络之中，为瘤病者也”表明外感六淫邪气经久不愈，久驻于脏腑经络，可致肿瘤内生。若外感之邪尚未入侵体内，则不足引发肿瘤，若正气亏损，在外之邪内陷体内，则易伴生他邪，如痰浊、瘀血等，内外邪气相合易致脏腑精气运行受阻，促发肿瘤[5]。六淫邪气易从口鼻、肌肤侵袭入里，若遇正气充裕或邪气势微，则藏而不发为伏邪；
若遇正虚或邪盛时则能乘势致病。潘磊等[6]认为六淫邪气属伏邪，具有“伏而不觉，发时始显”的特点，此特点与肿瘤发病的隐匿性相吻合，据此提出“伏邪”可内生肿瘤的观点。《诸病源候论》论述积聚病因时提到“积聚者……受于风邪，搏于腑脏之气所为也”，表明风邪伏藏于五脏六腑，与正气相互搏结，能影响到脏腑的阴阳平衡与气血津液的正常运行，引发积聚。《景岳全书》云：“风寒外感之邪,亦能成积”，风寒之邪内伏于体内，亦能引发积症。此外，风为阳邪，善行而数变，极易走窜，内伏之风邪可致局部病变弥散为全身多部位病变，此与肿瘤细胞浸润转移随机发为全身各处的特点极为相似，因此如若风邪潜藏于肿瘤患者体内，可加速恶性肿瘤转移[7]。湿为阴邪，易阻滞气机，气机不畅，体内水液代谢失常，湿邪无出路，日久则易内聚为痰，痰湿胶结难去，发为瘿瘤[8]。现代医学在研究肿瘤人群体质时发现，肿瘤的发生与痰湿体质具有相关性[9]。丁宝钢[10]认为，若湿气或恶血伏藏体内，即使不外出，亦可猝然发病。此时每遇正气虚损，抗邪无力，或再遇外邪引动，机体均有发为积聚的可能。此外，湿邪最易合并他邪，如合并寒邪则为寒湿，合并热邪则为湿热，合并风邪则为风湿，寒湿、湿热、风湿之邪气停于经脉、骨髓、脏腑、肌肉，则难以祛除，易阻滞气血津液运行，形成积聚。火为阳邪，其性炎热，易煎灼津液，火邪伏藏于脏腑经脉，一方面能加快气血运行，为癌毒生长提供养分和能量，另一方面其炎热之性，耗气凝血，炼津灼液引发为肿瘤[11]。寒为阴邪，主收引，易伤阳气，可伏藏于肌肤，《伤寒例》云：“不即病者,寒毒藏于肌肤……此言伏气之为病也。”此种机制主要与伏邪致病相关，冬季感受寒邪，寒邪客于肌肤，阳气闭郁，邪气不得外出，与营卫之气相互搏结，潜伏于内，故不即刻发病[12]。寒邪侵袭人体，伏藏于经脉骨髓，易致气血运行受阻，有形之邪集聚，进而导致肿瘤内生。此外，内伏之寒邪与寒冷的环境共同作用于机体时，会提高肿瘤发病率、转移率。现代研究表明，寒冷环境会改变小鼠体内癌细胞的生长和转移方式，癌细胞在低温环境下进展更快，转移更早[13]。

1.2.2 内伏痰湿瘀邪致癌：痰湿瘀邪积聚是伏邪致病的重要机制，正虚是其关键环节。伏邪潜留,正气必攻,正邪相争日久，则正气日渐亏虚，伏邪潜藏于正虚之所，伺机而发[14]。正虚贯穿肿瘤病程始末，这是伏邪致病的重要契机，也是恶性肿瘤发生、发展的关键所在，正气虚弱，客邪久留，脏腑阴阳气血失于调摄，故而生成瘀血、痰浊等病理产物，累积而发积聚，正如《医宗金鉴·积聚篇》所说：“积之成也,正气不足,而后邪气居之”。

五脏理论与伏邪致癌。从五脏理论上看，痰湿伏邪是引发肿瘤的重要病理因素，它的形成与肺、脾、肾关系密切。肺主宣发与肃降，能通调水道，脾主运化，能布散津液，肾主水，司膀胱开阖气化，故体内津液代谢的正常运行离不开肺、脾、肾三脏；
若三脏虚损，水液运行障碍，则滋生痰湿。正气虚弱，气血不足，脏腑经络失养，则抗邪能力减退，内外邪气相合易生肿瘤，肿瘤病势缠绵，易致正气损耗，五脏虚损。中焦是全身气机运行的枢纽，中焦气机升降失调,痰、瘀、毒相互结聚，易滋生肿瘤[15]。脾为生痰之源，脾胃属中焦，脾胃功能失常，中焦枢机不利，不能布散水谷津微，则易化生痰湿，痰浊湿邪伏藏体内，正气虚损，易化生积症。此外，脏腑虚损，阴液亏虚也可致瘀血内生，引发肿瘤，此与肝、脾、肾关系密切。肾主全身之阴阳，为先天之本，肾精虚损，元阴不足，不能滋生全身之津液；
脾为后天之本，脾失健运，后天失于濡养，影响津液的生成与输布，再加上肝主疏泄与藏血，若肝气郁结，肝的正常生理功能失调，易致体内贮血不足，津液虚损进一步加重。津液亏虚，不能充盈血脉，易致瘀血内生；
瘀血伏藏于脏腑经络，新血滋生困难，则阴血亏损加重，此两者相互胶结易发肿瘤[16]。《类经》云：“络脉所行，乃不经大节，而于经脉不到之处，出入联络以为流通之用”，络脉具有联络、沟通之功，可将其称为“气络”。由于“气络”中有元、宗、卫气以及承载脏腑之气、经络之气，因此吴以岭教授在“气络学说”中认为“气络”是气的功能实现形式，能参与调节全身气血津液运行。伏邪日久入络，影响水液输布，水饮内停，聚而成湿，酿成痰浊，痰浊伏于血脉，阻碍气机，气滞则血瘀，痰瘀互结，毒邪内生。痰浊、瘀血相互胶着，形成肿块，发为肿瘤。除阴液不足引发肿瘤外，阳气亏虚同样可诱发肿瘤。阳化气，阴成形，若阳气不足，无法行温煦、推动功能，致使阴寒聚集瘀滞，停留体内，易内生肿瘤。肾主一身之阳气，正虚致肾阳虚损，则全身阳气匮乏，痰湿、浊邪、瘀血积聚发为肿瘤。秦楚峰等[17]认为肿瘤常停滞机体阳气最弱部位，阳虚阴实是肿瘤发生的最主要病机。

癌毒理论与伏邪致癌。从癌毒理论上看，肿瘤的形成与发展离不开癌毒的侵袭，癌毒是肿瘤发生的必备条件[18]。针对癌毒来源，目前仍存在较大争议，但总体离不开痰湿与血瘀。曾普华[19]认为癌毒主要是气滞、血瘀、痰凝、热毒、湿瘀的相互胶结所致。周仲瑛认为机体脏腑功能失调是癌毒形成的基础，内外伏藏之邪气是癌毒形成的诱因，当两者均存在时，易发为癌毒，癌毒形成后并非是独立的个体，而是与痰、湿、瘀等病理产物互为因果，在一定条件下可相互转化[20]。现代研究表明，肿瘤的生物学基础可能与肿瘤微环境中炎症因子、血管生成因子、免疫抑制因子等有关[21]。刘瑞等[22]认为癌毒致病与气机升降失调密切相关，气机升降失调，气血津液运行受阻，易致痰湿瘀血凝聚，发为癌毒。气机升降不畅，瘀血内停，停滞于最虚之处，发展为肿瘤。此外，癌毒形成后停留于体内，可阻滞气机、影响血行，导致水道失畅、津液不行、痰瘀互结，而痰浊、瘀血等病理产物郁滞变生癌毒，癌毒与痰瘀互为因果，形成互相促进、交互为病的共进关系，这可能是肿瘤顽固性、难治性的机制。

2.1 潜藏于内，伺机而发 始于微而成于著，不仅体现在伏邪致病的病理过程，还贯穿肿瘤发生、发展、复发、传变的不同阶段，初时伏而不发不仅是伏邪的基本特征，亦是肿瘤初期及缓解期发病的基本特点[23]。现代医学表明，在肿瘤初期由于肿瘤细胞数目较少，且机体存在相应的免疫抵抗，因此肿瘤所导致的外在症状与体征并不明显；
但随着肿瘤细胞增多和免疫系统抵抗力下降，越来越多的肿瘤细胞或定植于原处或发生免疫逃逸，导致临床症状日渐显著，一旦肿瘤细胞被清除或者肿块被切除，相应的临床症状可显著缓解。除此以外，由于肿瘤细胞增长具有“干细胞性”，其增长速度远超一般细胞，目前尚缺乏针对性治疗药物，大多只能采取手术或对症治疗，因此即便治疗之初效果显著，由于“未能除尽病根，遗邪内伏”，癌毒尚存，邪气沉伏，正虚时癌毒侵袭，仍会反复发病。

2.2 伏邪久聚，致病广泛 《黄帝内经》指出伏邪致病具有多样性，外可留止于皮肤、血肉、筋骨，内可传变至脏腑，此与肿瘤转移特性相似，肿瘤转移部位并不局限于原发灶，在多种因素作用下，它能转移至全身各处，严重影响疾病预后。仝小林[24]在“邪伏气络”学说中认为“气络”为邪伏、邪发、邪阻、邪伤之所。叶天士在《临证指南医案》中指出：“初病在经，久病入络，以经主气，络主血，则可知治气治血之当然也”，久病易入络脉，络脉是癌毒潜藏的病所所在。癌邪伏于气络，渐入血络，耗伤气血，正气愈损，此邪气留连之际，正气祛邪外出无力，邪气聚集，待毒邪积聚达一定程度则疾病进展。络脉遍布全身，分布广泛，有灌注气血、沟通表里经络、助经环流、表里互通等作用，是气血津液输布的重要枢纽[25]。正气不足，癌毒聚于络脉，并随络脉气血运行，到达全身，正气虚弱不足以御敌，故可致广泛发病。此外，伏邪久停易损伤络脉，导致气血津液输布以及络脉渗灌功能失调，津血瘀滞络脉，进一步损伤络脉；
络脉受损，一则脉内之津血易外渗形成瘀血，另则脉外之津液不能入内易形成痰湿，瘀血与痰湿交阻，发为肿瘤。

2.3 病程迁延，反复发作 伏邪致病有病情重、病程长、病势缠绵的特点，而恶性肿瘤致病亦具有转移性、反复发作性以及缠绵难愈的特性，这与伏邪致病特点不谋而合。肿瘤迁延难愈的原因除与正气不足，体质虚弱相关外，还与遗留邪伏有关。此原因有三：①正虚无力祛邪外出是肿瘤发病的关键，正气不足，伏邪停留，故病势易缠绵反复；
②由于早期正气充裕，癌毒伏藏，症状尚不典型，患病之人常难以觉察，此即“正邪之中人也微……有形无形，莫知其情”，这一阶段误诊、漏诊几率较高，患者往往错过最佳治疗时期，再加上癌毒清除难度高，即便达到临床缓解，潜伏的癌毒仍会伺机发病，导致病情反复；
③癌毒伏邪致病常属本虚标实，而针对肿瘤的常规治疗方法如手术、放化疗等治标不治本，虽能减轻临床症状，但并未从根本解决问题，再加以上方法伴随的一系列不良反应常会加重患者焦虑恐惧心理，导致患者依从性差，治疗常有始无终，病情迁延不愈。

伏邪理论认为，正气亏虚，外感六淫，内生痰湿瘀邪均是伏邪致病的基础，其中正气不足为六淫邪气与痰湿瘀邪致病的前提。“邪之所凑，其气必虚”，正虚邪实是伏邪致病的根本原因。现代“种子-土壤”学说认为，肿瘤的复发转移离不开“种子”(肿瘤细胞)与“土壤”(适宜的生长环境)，种子即为潜藏之余毒，而土壤即为正气亏虚，六淫邪气或痰湿瘀邪聚集的内环境，此二者相互作用，则易造成肿瘤的复发转移，甚至滋生新肿瘤。目前所说的肿瘤临床缓解，仅局限于影像学范畴评估，部分影像学评估不到的残存肿瘤细胞，在免疫系统功能下调的情况下，可反复发病，迁延不愈。基于此，对肿瘤缓解期即“伏邪期”进行干预，对遏制肿瘤的发生发展意义重大。本文从“伏邪理论”出发，探讨恶性肿瘤发生发展规律，旨在为临床运用中医药治疗恶性肿瘤提供思路和理论依据。