高频rTMS治疗帕金森病伴白天过度嗜睡的临床疗效及与弥散张量成像的相关性研究

剡军，王永正，赖彩琼

作者单位：德阳市人民医院康复医学科，四川德阳 618000

帕金森病(Pakinson’s disease，PD)是一种常见的中枢神经退行性病变，有调查研究发现，中国60岁以上PD患病率为1%[1]，且随着年龄增加，本病发病率在逐渐增加。而PD的临床表现较多，可大致分为运动症状和非运动症状两类。在非运动症状中，睡眠障碍最为明显，其发病率高达60%～98%[2]。其中，白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)是PD患者的常见睡眠障碍类型。EDS表现为患者缺乏入睡前的前驱困倦感觉，取而代之的是无意识睡眠猝然发作。患者在行走、驾驶中会增加危险。EDS在PD患者中发病率高达15.5%～74%[3]。临床上多对PD伴EDS患者给予羟丁酸钠、哌醋甲酯等药物，虽有一定的疗效，但也容易出现停药反复以及相应的毒副作用。而盐酸司来吉兰是一种不可逆型单胺氧化酶B ，可增加多巴胺的蓄积和释放；
同时也能提高PD患者的警觉性，降低EDS发生，因此对PD伴EDS患者较为适用[4]。且一项最新关于司来吉兰的系统评价再评价显示[5]，相较于羟丁酸钠会产生中枢抑制、哌醋甲酯会加重PD患者慌张步态等，盐酸司来吉兰具有较好安全性和治疗效果；
但是，其仍存在停药反复的不足。因此，如何在司来吉兰基础上增强治疗效果是当前的研究方向。高频重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)近年来被广泛用于各类脑病中，在PD方面，近年文献主要是集中在认知障碍、精神障碍和负性情绪的干预中[6]，研究证明，刺激频率大于5Hz的高频rTMS主要作用是提高血流速度，增强皮质兴奋性。因此从理论上来说，高频rTMS对睡眠猝然发作的EDS有抑制作用。为证实上述猜测，本研究采用高频rTMS干预PD伴EDS患者，并采用量表与DTI的多维度评价指标，以期为EDS的精准治疗提供借鉴意义。

1.1 一般资料 选择2018年8月～2020年7月在本院收治的PD患者88例。纳入指标：符合英国脑库临床诊断标准或2015年版本的国际运动障碍疾病协会新标准[7-8]；
同时符合EDS的诊断标准[9]，即Epworth 嗜睡量表 (Epworth Sleepiness Scale，ESS)得分≥7分界定为EDS；
右利手；
年龄在40～80岁；
患者及家属知情，自愿加入试验，签署知情同意书。排除标准：存在其他类型的神经系统疾病，如继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征、脑卒中等；
Hoehn&Yahr分级为5级；
存在严重的脏器功能不全和(或)恶性肿瘤；
存在认知、听力、视力等相关障碍；
存在rTMS以及盐酸司来吉兰的使用禁忌症；
其他原因导致的嗜睡。剔除标准：观察期间出现严重疾病或严重不良反应；
不配合治疗或数据采集；
不明原因脱落。本研究已通过医院伦理委员会审核批准(批准件号：DYPH-KT-2017007)。将88例患者通过随机数字表法分为观察组和对照组各44例。2组一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法 2组均使用能换算为左旋多巴(Levodopa，LD)剂量的治疗PD药物(如多巴胺受体激动剂、儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂等药物)，不使用不能换算为 LD 剂量的药物(如盐酸苯海索、金刚烷胺)，并根据患者症状变化动态调整其药物剂量。联用盐酸司来吉兰(国药准字：H20160342，规格：5mg)，10mg/次，1次/d。在此基础上，观察组采用rTMS治疗，对照组采用rTMS假刺激。将2组具体组别和处理方法装进带有序号的不透明信封中，相关操作由专业人员在治疗日打开信封执行。①观察组：采用rTMS治疗(型号：Magneuro100)，参考中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南[10]，PD睡眠障碍可选择背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，因此本研究线圈调节为“8”字线，与头皮相切刺激部位选择左侧的DLPFC。刺激频率为10Hz，刺激强度设置为静息运动阈值的90%，每个序列刺激2s，间歇时间20s，重复50个序列，每次治疗约20min，每周治疗5日，休息2日。持续12周。②对照组：采用假刺激作为安慰治疗，选择外形及工作声音与真实磁刺激相似、但不产生磁场的假磁刺激线圈，假磁刺激线圈同样由设备公司提供，将线圈调节为“8”字线，与头皮相切刺激部位选择左侧DLPFC，假刺激治疗时间20min，每周治疗5日，休息2日。持续12周。

1.3 评定标准

1.3.1 左旋多巴(left-dopa,LD)总剂量 比较2组在干预前、干预3、6及12周的LD换算总剂量。

1.3.2 PD统一评分量表(unified parkinson"s disease rating scale,UPDRS) 在干预前、干预3、6及12周以及治疗结束后3个月随访时采用UPDRS进行相关症状的评估[16]，本量表包括4个子量表，分别是UPDRS Ⅰ评估PD患者的精神、行为及情绪，UPDRS Ⅱ评估日常活动，UPDRS Ⅲ评估运动功能，UPDRS Ⅳ评估并发症，分数越高代表症状越严重。

1.3.3 嗜睡情况 在干预前、干预3、6及12周以及治疗结束后3个月随访时使用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)评定嗜睡情况[14]，本量表由8个条目组成，分别是在阅读、静坐、看电视、与人谈话、乘坐汽车、堵车等待等8个日常场景中，根据入睡可能性由低到高分别赋予0、1、2、3计分，本量表总分范围为0～24分，分值越高代表嗜睡程度越严重。

1.3.4 生活质量 在干预前、干预3、6及12周以及治疗结束后3个月随访时通过39项帕金森病生活质量问卷(Parkinson’s disease questionnaire,PDQ-39)评估其生活质量[15]，本量表共39个条目，包括运动功能、日常生活活动、情绪、耻辱感、社会支持、认知、交流、身体不适8个维度，分数越高，代表生活质量越差。

1.3.5 磁共振弥散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI) 在干预前和干预12周后采用西门子3.0T的先进行常规T1WI、T2WI扫描排除脑部有其他异常者，再采用平面回波序列(Echo Planar Imaging，EPI)行轴位的DTI扫描，参考相关文献[11-13]，选择感兴趣区域为黑质、红核、壳核、中脑被盖、脑桥被盖。扫描相关参数如下：层厚2mm；
层间距0.0mm；
矩阵128×128；
FOV：240mm×240mm；
TR/TE：7000ms/90ms；
非线性方向个数：20个。扫描结束后并传入 Functool 4.6工作站重建各向异性分数(Fractional anisotropy,FA)。

2.1 2组干预前后各时间点UPDRS评分、LD总剂量、ESS评分、PDQ-39评分比较 ①UPDRS各子量表评分，观察组在干预3、6及12周以及结束后3个月的UPDRS Ⅰ明显低于治疗前及同期对照组(P<0.05)；
观察组在干预6及12周以及结束后3个月的UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ明显低于治疗前及同期对照组(P<0.05)；
进一步的重复测量设计方差分析中，除UPDRS Ⅲ外，UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ在治疗方法与时间在主要症状上存在交互作用(P=0.031、0.021、0.039)。②LD总剂量，观察组在干预后6及12周以及干预结束后3个月的LD总剂量均低于干预前及同期对照组(P<0.05)，对照组干预后各时间点与干预前比较差异无统计学意义；
进一步的重复测量设计方差分析中，分组和时间两个因素均对上述结果存在影响，即存在交互效应(P=0.015)。③ESS评分，观察组在干预后3、6及12周以及干预结束后3个月的ESS均低于治疗前(P<0.05),对照组干预后12周及干预结束后3个月的ESS低于治疗前(P<0.05)。组间比较，观察组在干预后6及12周以及干预结束后3个月的ESS均低于对照组(P<0.05)。进一步的重复测量设计方差分析中，分组和时间两个因素均对ESS存在交互效应(P=0.028)。④PDQ-39评分，2组在干预后3、6及12周以及干预结束后3个月的PDQ-39评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组各时间点的PDQ-39均低于对照组(P<0.05)，进一步的重复测量设计方差分析中，分组和时间两个因素均对PDQ-39存在交互效应(P=0.021)。见表2。

表2 2组干预前后各时间点UPDRS评分、LD总剂量、ESS评分、PDQ-39评分比较 分，

2.2 2组干预前后的黑质、红核、壳核、中脑被盖、脑桥被盖的FA值比较 干预12周后，观察组在壳核、中脑被盖、脑桥被盖的FA值高于干预前(P<0.05)；
而对照组在中脑被盖的FA值低于干预前(P<0.05)。而组间比较，干预后观察组在中脑被盖、脑桥被盖的FA高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组干预前后黑质、红核、壳核、中脑被盖、脑桥被盖的FA值 分，

2.3 观察组有统计意义ROI的FA值与LD总药物剂量、ESS、PDQ-39、UPDRS的 Spearman 相关性分析 治疗后观察组LD总剂量、ESS评分、PDQ-39评分以及UPDRS(Ⅰ和Ⅱ)评分下降与中脑被盖FA值上升呈负相关；
而LD总剂量与UPDRSⅠ评分下降与脑桥被盖FA值上升呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4 观察组有统计意义ROI的FA值与LD总药物剂量、ESS、PDQ-39、UPDRS的 Spearman 相关性分析

PD伴EDS的原因较多，有观点认为患者受累的多巴胺能系统和额外纹状体神经元参与了睡眠觉醒调节机制[17]，从而导致了的“睡眠开关”中心的功能失常；
而多数学者认为EDS是由于疾病与药物多重作用引起的[18]。有研究证实[19]，男性、高龄、病情较重、出现认知障碍、药物等是EDS的危险因素。而在药物中，多巴胺受体激动剂会增加EDS的风险[20]，有研究发现[21]，所有多巴胺受体兴奋剂(dopamine agonists，DAS)均会导致出现EDS几率增加，与其剂量的使用有直接关系。与之相反，单胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制剂却能改善患者睡眠障碍，在EDS方面其提高患者的警觉性，从而降低EDS发生[22]。而盐酸司来吉兰就是一种不可逆型MAO-B，能选择性的抑制纹状体，进而促进多巴胺降解成为高香草酸的MAO-B，同时可以减少突触前膜对多巴胺的再摄取，从而提高PD患者的警觉性。而本研究观察组是盐酸司来吉兰基础上配合rTMS治疗，rTMS为近年发展起来的新型研究及治疗手段。本次研究数据显示，观察组在干预后3、6及12周以及干预结束后3个月的ESS评分均低于治疗前及对照组。可见，观察组采用真实rTMS治疗，EDS症状得到明显改善，且在停止治疗后3个月仍优于对照组，其近远期疗效显著。尤其是远期疗效，对照组在停药后3个月ESS等多项指标出现停药后的反复，而干预结束后3个月观察组ESS低于对照组，其主要原因仍考虑rTMS可以精准调控神经细胞。作为一种采用渐变式磁场作用于大脑皮层的治疗手段，rTMS能够激发出的感应电流、并通过调控神经细胞的动作电位起到相应的治疗作用。而左侧DLPFC区域不仅是调节认知和情绪的部位，也是启动和监测“自上而下”注意控制以及觉醒的重要脑区[22]。对PD伴EDS患者通过高频rTMS刺激DLPFC区域，不仅可以调控相关神经递质以及下丘脑-垂体轴，从而发挥提高觉醒，改善EDS症状；
同样也可以磁场效应激发磷酸化，提高生物信号反应，促进神经细胞的生长以及对各类神经营养因子启到调节作用[23]。

其次，EDS会严重影响患者的生活质量，研究表明[24]，未合并EDS的PD患者生活质量优于合并EDS的PD患者。而本研究观察组生活质量PDQ-39量表优于对照组，仍考虑与高频rTMS刺激DLPFC区域改善相关嗜睡症状以及其他非运动症状有关。此外，UPDRS量表是PD患者最为常用的综合性量表。UPDRS Ⅰ是精神情绪方面，Ⅱ是日常生活能力方面，Ⅲ是运动方面，Ⅳ是相关并发症。本研究中除UPDRS Ⅲ外，UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ在治疗方法与时间在主要症状上存在交互作用。结果与胡钰卿等人的研究相类似[25]，证明rTMS刺激DLPFC区域在改善情绪、认知、精神、睡眠等非运动功能的作用明显。

最后，DTI是一种基于人体组织中水分子的弥散存在差异性从而客观反映脑白质纤维束功能性的磁共振成像技术。本研究中，干预后观察组在中脑被盖、脑桥被盖的FA值高于对照组，考虑rTMS可能是通过调控中脑被盖、脑桥被盖从而起到治疗作用。由此可见，中脑被盖、脑桥被盖微观结构上的异常可能是PD伴EDS出现结构基础。而对本研究存在统计学意义的指标进行相关性分析，结果显示，LD剂量、ESS评分、PDQ-39评分以及UPDRS(Ⅰ和Ⅱ)评分下降与中脑被盖FA值上升呈负相关，提示中脑被盖、脑桥被盖的FA值的改善可能是PD伴EDS症状改善的结构基础。这也与胡椿琰等[26]所研究的DTI成像上述区域FA值异常与患者日间嗜睡存在显著相关性相一致。可见，DTI能够较为精准的确定病位，且能够配合常规量表一同构建全方位评价体系。

综上所述，rTMS联合盐酸司来吉兰干预PD伴EDS后，其近远期疗效显著，DTI成像脑桥被盖和中脑被盖的FA值得到提高，生活质量和相关非运动症状得到有效改善，本研究rTMS“精准调控”+DTI“精准评价”的模式，值得在下一步多中心、大量本的研究、改进以及推广。