心房颤动患者左心耳封堵术后抗栓治疗新进展

吴新宁 史荣华 刘腾飞 冯玉佳

267827 日照市人民医院心内科

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是中老年人最常见的心律失常，是缺血性卒中和血栓栓塞事件的独立危险因素，显著增加其发病率和死亡率[1]。全世界约有3 300万例AF患者[2]，AF患者的脑卒中风险增加3～5倍[3]。长期应用口服抗凝药(oral anticoagulation，OAC)是预防血栓栓塞的主要手段，但其使用受到依从性差、需长期治疗、副作用(包括出血)和药物相互作用等诸多限制。真实世界数据显示，我国AF患者已达790万，其中57%为高危人群(CHA2DS2-VASC>3分)，而仅有6%的高危人群接受了抗凝治疗[4]。超过半数的血栓栓塞高危患者由于担心出血未接受口服抗凝治疗[5]，部分患者在口服抗凝药物时仍发生栓塞事件[6]，接受抗凝治疗的患者中，致命性出血或颅内出血必然导致抗凝治疗的中断。研究显示，非瓣膜性AF(nonvalvular AF，NVAF)90%以上的血栓形成于左心耳[7]。左心耳封堵术(left atrial appendage occlusion，LAAO)是一种通过对左心耳进行介入封堵，以替代长期口服抗凝药预防血栓栓塞的新治疗手段，与华法林(vitamin K antagonist，VKA)相比其有效性和安全性早已在PREVENT AF和PREVAIL[8]等研究中得到证实；
最新发表的PRAGUE-17研究[9]，历经3.5年中位随访，显示LAAO在预防主要终点事件发生上不劣于新型口服抗凝药(new OAC，NOAC)，且较NOAC可显著降低出血事件发生率。此外，LAAO还具有一定的成本效益，长期来看，其治疗成本低于VKA和NOAC[10]。LAAO自2013年进入中国，得到迅速发展，累计开展近3万例，具有损伤操作小、恢复快、无须长期服用抗凝药等优点[11]，成为AF患者卒中预防的重要临床治疗手段。与此同时，LAAO后尚无标准抗栓策略，器械相关血栓(device-related thrombosis，DRT)及栓塞事件也引起了越来越多的关注。本文复习最新相关研究文献，分析DRT形成因素，探讨LAAO术后最佳抗栓策略。

目前临床上使用的左心耳封堵装置分为盖式封堵器和塞式封堵器两大类，主要包括Watchman(美国Boston科技公司)、ACP(美国Abbott公司)、LAmbre(深圳先健科技公司)等，其中以Watchman封堵器应用最早、循证医学证据最为充分。先前研究着重比较LAAO(Watchman封堵器)与OAC(华法林)的安全性和有效性，并未特别涉及不同品牌封堵器及不同抗栓策略间的随机对照研究。近年来，ACP和LAmbre的循证医学证据也在快速累积。Hildick-Smith等[12]开展了一项关于ACP封堵器的全球多中心研究，共纳入1 088例高卒中和高出血风险的AF患者，结果显示AmplatzerAmulet(第二代ACP封堵器)植入成功率为99.1%，围术期主要不良事件的发生率为4.0%，其1年的随访缺血性卒中的发生率为2.9%，2年随访缺血性卒中的发生风险较预期风险降低了67%。Park等[13]研究显示LAmbre封堵器在预防卒中和出血事件方面同样具有相似的植入成功率和中期效果。Fauchier等[14]通过随机对照研究显示Watchman和Amplatzer封堵器在死亡、缺血性脑卒中、大出血或器械相关血栓发生率方面无显著差异。Amulet IDE[15]是一项专门设计研究两种类别封堵器的大型随机对照研究，显示与 Watchman装置相比，Amulet封堵器在预防NVAF中风的安全性和有效性方面毫不逊色，在左心耳封堵方面更优越，其早期与手术相关的并发症略高，随着术者经验的增加会逐渐减少。Watchman FLX 2.0是最新一代的Watchman封堵装置，在先前产品基础上做了较大改进，PINNACLE FLX[16]和FLX-SPA[17]研究均证实Watchman FLX 2.0植入成功率高、围手术期并发症低，是安全有效的，并具有简化LAAO程序、适用于广泛心耳解剖等优势。以上研究再次印证了LAAO在AF患者预防卒中方面的安全性和有效性，目前循证证据证明不同类型封堵器品牌之间无优劣之分,均具有相似的植入高成功率及良好的中远期效果。

随着LAAO在国内外越来越多的开展，封堵器植入后DRT形成及栓塞性卒中事件引起广泛关注。在封堵器植入早期，表面未完全内皮化，易形成DRT，可能产生继发性临床不良结局，即血栓栓塞事件(device-related embolization，DRE)。近几年Boersma等[18]、Fauchier等[19]、Saw等[20]、Tzikas等[21]等众多高质量多中心研究显示，DRT的发生与术后抗栓治疗直接相关，即使术后进行OAC抗凝或双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy， DAPT)，DRT发生率也在3.0%～5.0%。DRT的绝对风险看似很低，但它却与缺血事件密切相关。Simard等[22]研究显示LAAO后DRT与缺血事件发生率增加相关，发生DRT的患者发生缺血事件的比例是未形成DRT患者的3倍、4倍甚至5倍。Wazni等[23]研究也显示DRT事件与包含死亡、缺血性卒中或系统性栓塞在内的复合终点事件发生风险的增加显著相关(HR=2.37)。单因素分析显示DRT形成的潜在风险因素包括高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、卒中、静脉血栓栓塞、高凝状态、左室功能障碍、肾功能不全、左心耳直径>24 mm、着床深度>10 mm、非阵发性AF、高危AF和心包积液等[22]；
多因素回归分析共发现5个与DRT相关的危险因素，分别为高凝状态(OR=17.50)、心包积液(OR=13.45)、肾功能不全(OR=4.02)、植入深度距离肺静脉边缘>10 mm(OR=2.04)和阵发性AF(OR=1.90)[23]。

既往动物实验显示：Watchman封堵器所使用的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)覆膜内皮化约需45 d，ACP伞盖使用的聚四氟乙烯(PTFE)覆膜则没有明确时间[24]。普遍认为，DRT均发生在器械植入后早期，血栓发生多位于封堵器铆钉附近，系器械表面完全内皮化需要时间和铆钉部位较难内皮化的缘故。EUROC-DRT多中心注册研究[25]是目前最大的系统性评估LAAO后DRT特征、治疗策略以及相关临床结局的研究，研究发现：发现DRT事件的中位时间为93 d，17.9%术后6月后才发现DRT；
DRT事件中，塞式封堵器占32.3%，盘式封堵器占67.7%；
45.6%正在使用DAPT方案，39%在使用单抗血小板治疗(single antiplatelet therapy， SAPT)，通过加强或更改抗凝策略，DRT在79.5%的患者中得到消除；
两年随访显示发生DRT的患者有更高的死亡率(20%)与缺血性卒中发生率(13.8%)。以上研究提示我们DRT使患者处于死亡和卒中的高风险中，必须高度重视DRT的发生与术后抗栓、患者及手术相关的某些特异性因素相关，需要规范抗栓治疗，适当延长影像学随访时间也是十分必要的。

对于LAAO后抗栓治疗，目前尚无统一标准。注册研究中使用了多种LAAO术后替代抗栓策略，这也反映了真实世界临床实践的复杂性。现阶段主要有抗凝+抗血小板联合治疗(DAPT、SAPT)以及OAC(包括VKA和NOAC)。临床多采用Watchman封堵器植入术后一般45 d内使用OAC，45 d～6个月DAPT方案，后长期服用阿司匹林；
ACP封堵器和LAmbre封堵器一般术后使用DAPT方案1～6个月，之后长期服用阿司匹林[26]。目前对于LAA0后抗栓策略的研究主要致力于对比不同抗栓策略的有效性和安全性，探索出不同人群各自的最佳抗栓策略。

3.1 OAC禁忌人群，DAPT是安全有效的抗栓策略

对于出血高危或OAC禁忌人群，DAPT似乎是LAAO后短期抗栓治疗的唯一选择。Wintgens等[27]报道了一项出血风险极高/口服抗凝药禁忌人群的LAAO回顾性队列研究，纳入73例既往均有过大出血病史的患者，CHA2DS2-VASc为4.5分，HAS-BLED为4.0分，LAAO在96%的患者中成功；
抗栓方案：(1)DAPT 1～3个月(对于 Amplatzer 装置)和6个月(对于 Watchman 装置)，(2)阿司匹林无限期；
在近3年的中位随访，年化卒中率为2.9%，相对风险降低了57%；
年化出血事件发生率为1.8%，相对风险降低了80%。Labori等[28]同样报告了对于OAC禁忌的患者LAAO的临床长期随访分析，收集整理29篇文章的数据，研究人群为7 951例，平均CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分分别为 4.32分和3.19分，平均随访时间为1.46年，LAAO术后接受了1～6个月DAPT，然后是终生SAPT；
结果显示LAAO后缺血性卒中的相对风险降低74.7%；
大出血和全因死亡率的发生率，分别为2.22/100患者年和4.38/100患者年；
同样证实了LAAO后DAPT治疗的有效性和安全性。Genovesi等[29]对终末期肾病透析人群做了类似研究，证实LAAO+抗血小板治疗可致患者血栓栓塞和出血事件均显著降低，对终末期肾病透析患者是可行安全的。以上研究均证实，对于出血风险极高或OAC禁忌人群，LAAO可代替口服抗凝药，LAAO后DAPT方案是安全有效的，可使患者长期获益。

使用DAPT方案人群需注意患者DRT发生风险。Li等[30]荟萃研究，纳入32项研究4 474例NVAF患者，研究显示：SAPT和DAPT组DRT发生率及心血管死亡率均显著高于NOAC组和VKA组。Søndergaard等[31]报道了Watchman左心耳封堵后OAC与DAPT的队列研究，显示DAPT组DRT发生率明显高于OAC组(3.1%比1.4%)，但缺血性卒中及全身性栓塞没有统计学差异。对于DAPT方案作为唯一选择的人群，如何进一步降低DRT事件发生率呢？Della Rocca等[32]研究LAAO术后CYP2C19基因功能缺失等位基因携带者使用氯吡格雷替代药物后DRT和血栓栓塞事件的发生率，入选758例患者，分为基因分型介导的抗栓治疗组和标准DAPT治疗组，两组DRT发生率(0.2%比1.96%)以及DRT或血栓栓塞复合事件(0.75%比3.1%)均有显著统计学差异，提示基因介导的抗栓治疗在降低DRT/血栓栓塞事件发生率方面明显优于标准DAPT治疗。

3.2 非OAC禁忌人群，抗凝治疗优于抗血小板治疗

临床实践中，对于LAAO后临床医生处方DAPT方案会明显多于OAC方案，原因在于：(1)认为患者有OAC禁忌证；
(2)认为抗凝治疗出血风险高于DAPT治疗。首先，临床实践中多数OAC禁忌为相对禁忌，而非绝对禁忌，比如合并慢性血小板减少症(chronic thrombocytopenia，cTCP)。复旦大学附属中山医院心内科团队[33]，探索了AF合并cTCP患者行LAAO的抗栓策略，分为血小板正常的对照组和cTCP组，两组0～3月均有近78%的患者服用标准剂量NOAC，中位随访2年，两组卒中、全身栓塞、DRT发生率相近，cTCP组小出血事件明显增加(15.63%比1.25%，P=0.002)，大出血事件差异无统计学意义(12.50%比3.75%，P=0.065)；
显示在合并cTCP的AF患者中行LAAO是安全、有效的，OAC相对禁忌人群使用标准剂量的NOAC大出血事件并未显著增加，因此对于OAC相对禁忌人群在注意监测出血事件的情况下选择NOAC是安全可行的。

其次，DAPT方案真的能比OAC方案降低出血改善安全性吗？Søndergaard等[31]报道了Watchman左心耳封堵后口服抗凝药与抗血小板治疗的队列研究，显示经6个月随访，DAPT组和OAC组出血风险相同。Amulet IDE研究[15]也证实DAPT组和OAC组大出血率相似，无统计学差异(11.6%比12.3%)。Li等[30]荟萃研究，纳入32项研究4 474例NVAF患者，根据术后不同抗栓药物分为四组：DAPT组、NOAC组、VKA组和SAPT组，研究显示NOAC组大出血发生率略高，其余三组拥有相似的大出血发生率；
研究证明：抗凝治疗的疗效优于抗血小板治疗，安全性不逊于抗血小板治疗。告诫我们，要高度重视抗血小板治疗的出血风险，这也一定程度缓解了临床医生对抗凝出血风险的恐惧。

3.3 非OAC禁忌人群，低剂量NOAC或将成为最佳选择

NOAC抗凝效果不劣于VKA，安全性更高。Zhu等[34]报道了一项中国人群的LAAO术后VKA与NOAC对比的小样本单中心回顾性研究，所有患者均成功植入Watchman封堵器，分为：VKA组(INR 2～3)；
NOAC组：达比加群 110 mg bid或利伐沙班 20 mg qd(或 15 mg qd，如果肌酐清除率30～49 ml/min)；
术后随访45 d，确认封堵成功后停用VKA或 NOAC，45 d～6个月使用DAPT治疗，后终生服用阿司匹林；
两组封堵率、封堵器压缩比、残余分流和DRT发生率、脑卒中和心包积液发生率、积液量比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；
NOAC组的小出血发生率和总出血发生率显著低于VKA组(分别为5%比30%，P=0.004和5% 比33.3%，P=0.002)。证明LAAO后使用 NOAC 进行抗凝治疗较VKA并未增加栓塞卒中事件，而可明显降低出血风险。Li等[35]报告了LAAO术后不同类别NOAC抗凝治疗的有效性和安全性对照研究，分为利伐沙班组与达比加群组，研究显示两组出血风险无明显差异，达比加群组较利伐沙班组DRT发生率显著升高(8.2%比1.9%，OR=3.843)，具体机制尚待进一步探索。对于DRT高风险的患者，利伐沙班与达比加群相比或许是一个更好的选择。

低剂量NOAC方案或将成为LAAO术后抗栓治疗的最佳选择。Della Rocca等[36]发表了一项临床研究，纳入555例Watchman封堵器植入后人群，比较标准抗栓治疗与长期半剂量NOAC治疗策略的有效性和安全性。两组分别为标准抗栓组(阿哌沙班5 mg bid/利伐沙班20 mg qd+阿司匹林81 mg治疗45 d，45 d～6个月DAPT治疗，后长期SAPT)，半剂量NOAC组(阿哌沙班2.5 mg bid/利伐沙班10 mg qd+阿司匹林81 mg治疗45 d，后长期半剂量NOAC治疗)，中位随访14个月，研究显示标准抗栓组与半剂量NOAC组血栓栓塞和大出血事件的主要终点发生率分别为9.5%和1.0%(HR=9.8)；
证实与现有标准抗栓策略相比，长期半剂量NOAC可使DRT、DRE及大出血复合终点风险显著降低。

Duthoit等[37]报告了一项重要的探索性研究即ADRIFT试验，该研究纳入105例NVAF患者，CHA2DS2-VASc评分为(4.6±1.4)，HAS-BLED评分为(3.7±1.0)，所有患者成功植入LAAO后被随机分配到 3 种治疗策略中的一种：(1)利伐沙班10 mg，(2)利伐沙班15 mg，和(3)DAPT(阿司匹林75 mg和氯吡格雷75 mg)；
主要检测与血栓形成密切相关的凝血酶生成量的水平以及DRT事件，发现术后10 d～3月，DAPT组该指标浓度显著高于利伐沙班组，共发生2例DRT，均在DAPT组；
三组临床出血事件发生率分别为24%、11%和27%。结果显示，低剂量利伐沙班组凝血酶生成量最低，抗栓效果和安全性最高。Cepas-Guillen等[38]也做了相关的探索研究，证实低剂量NOAC(阿哌沙班)较DAPT和SAPT具有相似的抗血栓效果，但出血发生率明显减少、安全性更高。以上大量研究显示，NOAC抗栓及卒中预防效果不劣于VKA，而出血风险显著降低；
低剂量NOAC(主要是利伐沙班和阿哌沙班)可在标准剂量NOAC基础上进一步提高抗凝治疗安全性，或将成为LAAO术后抗栓治疗的最佳选择。

LAAO后抗栓治疗至关重要，与DRT形成及不良结局密切相关。由于临床情况的复杂性，术后抗栓策略仍须个体化制定。对于存在出血风险极高或口服抗凝药禁忌的患者，短期DAPT方案是安全可行的，但DAPT的出血风险仍不容忽视，及早识别DRT高危因素，对于DRT高危人群，必要时可行基因筛查，使用氯吡格雷替代药物行精准抗栓治疗。临床医生要避免抗凝出血带来的焦虑，非OAC绝对禁忌人群，低剂量NOAC(主要指利伐沙班和阿哌沙班)可在保障抗栓有效性的同时，进一步降低出血事件发生率，或将成为LAAO术后抗栓治疗的最佳选择。

LAAO后抗栓治疗仍有诸多问题亟待解决。左心耳并非血栓的唯一来源，临床中约10%的血栓来源于非左心耳部位；
LAAO后原有存在的血栓形成因素并未得到全部纠正，血栓形成的其他风险(如高血压、左心衰竭、年龄等)仍然存在；
我们对 LAAO 后内皮化的进程理解尚不完全；
LAAO对左房收缩压及左心耳内分泌功能的影响我们还知之甚少；
LAAO后长期单一抗血小板治疗能否真正带来远期获益；
LAAO后长期低剂量NOAC是否安全可行；
不同NOAC是否DRT发生率不同，能否设计新型抗栓材质封堵器设备等等，仍需大量循证研究积极探索。

利益冲突：无