养心疏肝方防治HER-2阳性乳腺癌相关抑郁状态疗效观察

李书园，刘晓菲，王凤仪，宿琦琦

(山东中医药大学，山东 济南 250014)

乳腺癌中HER-2阳性过表达与乳腺癌细胞强侵袭性、不良预后存在密切关联性[1]，《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2021》[2]中，曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀)联合化疗药物是HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案。但赫赛汀存在焦虑、抑郁、心脏毒性[3]等副作用。临床上靶向治疗期的乳腺癌患者常可见情绪低落、精神抑郁、多思善虑、失眠、精力不足、体力下降等“肿瘤相关抑郁状态”[4]，属中医学“郁证”范畴。相关文献报道，癌症患者合并抑郁症的平均患病率在8%～24%[5]，肿瘤诊疗过程中患者可出现情绪障碍，而抑郁等副情绪又会促进肿瘤的发展，二者交叉相互作用[6]。因此，情绪干预应与抗肿瘤同时进行，尽早治疗。中医在治疗情志病方面具有独特优势[7]。因乳腺癌靶向期患者多身体虚弱，阴血不足，久之心神失养，肝血不荣，从而出现上述症状。基于此，治疗郁证当从心肝论治。本研究以养心疏肝为原则，选取逍遥散合开心散治疗郁证经典方组成养心疏肝方，观察其在HER-2阳性乳腺癌患者赫赛汀靶向治疗期间对相关抑郁状态及赫赛汀心脏毒性的防治、缓解作用，为临床治疗提供依据。

1.1 一般资料

选取2020年5月—2021年5月在山东中医药大学附属医院治疗的赫赛汀靶向治疗期的HER-2阳性女性乳腺癌患者114例，按照《卫生统计学》[8]中的随机数字表法随机分为对照组(赫赛汀组)和试验组(赫赛汀+逍遥散合开心散组)，两组各57例。其中，对照组中1人因经济原因退出试验，1人因第1周期治疗后发生骨转移退出试验；
试验组中1人因中药成分过敏退出试验，1人因赫赛汀过敏退出试验。故两组最终有效人数均为55人。经检验，两组患者在年龄、手术方式、放化疗、肿瘤分期等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.2 诊断标准

参考《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2021》[2]，HER-2阳性定义为免疫组织结果为+++或ISH阳性。

1.3 纳入标准

①符合Her-2阳性乳腺癌的诊断标准者；
②靶向治疗期者；
③靶向治疗不与放化疗同时进行者；
④年龄18～75岁；
⑤非妊娠及哺乳期妇女；
⑥相关辅助检查及主要脏器功能基本正常者；
⑦治疗前无全身其他脏器转移者；
⑧自愿参加本课题，签署知情同意者。

1.4 排除标准

①正在参加其他临床试验者；
②既往有心理、精神障碍者；
③长期服用或近期服用过精神类药物者。

1.5 剔除与脱落标准

①已入组而发现不符合纳入标准或符合排除标准者；
②治疗过程中出现严重并发症者；
③病历资料缺失，依从性差者；
④自行退出或未完成整个疗程而影响疗效或安全性判断者。

2.1 治疗方法

对照组：赫赛汀常规治疗，按照赫赛汀药物说明书，初始负荷量为8 mg/kg，随后每21日维持量为6 mg/kg，静脉滴注约90 min。

试验组：赫赛汀常规治疗的基础上，联合养心疏肝方，以逍遥散合开心散加减(提供单位：山东中医药大学附属医院住院中药房)。药物组成：柴胡15 g，当归9 g，白芍9 g，炒白术6 g，薄荷6 g，炙甘草15 g，炮姜6 g，石菖蒲6 g，远志9 g，人参6 g，茯苓9 g。水煎300 mL，日1剂，分早晚两次温服。

观察周期为63日，入组后，以患者的每个靶向治疗周期(21日)作为1个疗程，在第1、2个疗程连续服用中药，第2疗程结束21日后进行随访，两组均在靶向治疗前、第1疗程、第2疗程、随访时进行中西医抑郁状态相关症状评分，并记录射血分数及安全性指标。

2.2 疗效评价

中医抑郁相关证候积分参考《肿瘤相关抑郁状态中医诊疗专家共识》[4]，结合患者临床表现以及既往文献制定中医症状分级量化表[9-10]，将精神抑郁、情绪不宁、多思善虑等主症按照轻、中、重积分分别记为2、4、6分，胸胁胀痛、腹胀纳呆、心悸胆怯等兼症按轻、中、重积分分别记为1、2、3分，西医症状积分采用汉密顿抑郁量表(HRSD)(17版)[11]，选取情绪抑郁、入睡困难、精神性焦虑等9个主要相关症状，记录其分数。采取统计学软件SPSS对中西医各项抑郁相关症状积分及射血分数进行分析比较。安全性指标包括血常规、肝功、肾功等。

2.3 统计学方法

3.1 中医证候积分比较

3.1.1 治疗前后两组患者中医单项证候评分比较

经检验，两组患者治疗前中医症状单项积分之间差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。与治疗前相比，第1疗程、第2疗程及随访时，患者精神抑郁、情绪不宁、胸胁胀痛、多思善虑、言语动作减少、心悸胆怯、少寐多梦等症状评分对照组呈升高趋势，试验组呈降低趋势，试验组相比对照组明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。除上述症状，包括目光迟滞、善太息、健忘、食少、腹胀纳呆在内的组内对比仍具有统计学差异(P<0.05)。提示赫赛汀治疗Her-2阳性乳腺癌存在抑郁相关副作用，且养心疏肝方对Her-2阳性乳腺癌患者靶向治疗期相关抑郁状态具有防治效果，且远期效果显著，见表1。

表1 两组HER-2阳性乳腺癌患者治疗前后中医单项证候评分比较分)

3.1.2 治疗前后中医证候总积分比较

经检验，治疗前两组间无统计学差异(P>0.05)，有可比性。与治疗前相比，第1疗程、第2疗程及随访时，中医症状总积分对照组有所升高，试验组有所减低，见表2，两组组内及组间比较均有统计学差异(P<0.05)，提示养心疏肝方能改善总体抑郁相关状态，对防治乳腺癌相关抑郁状态具有一定疗效，并且在停服中药的21日内仍具有疗效。

表2 两组HER-2阳性乳腺癌治疗前后中医证候总积分分)

3.2 HRSD24评分比较

3.2.1 HRSD24总积分比较

表3 两组HER-2阳性乳腺癌患者HRSD24积分组间比较分)

表4 两组HER-2阳性乳腺癌患者HRSD24积分组内比较分)

3.2.2 HRSD24主要症状比较

经χ2检验，治疗前两组在情绪抑郁、入睡困难、睡眠不深、早醒、迟缓、激越、精神性焦虑、工作和兴趣、躯体性焦虑等9个方面组间比较的P值分别为0.388、0.720、0.225、0.732、0.371、0.110、0.246、0.075、0.130，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。HRSD24中9个相关症状在第1疗程、第2疗程及随访时分别进行两组组间比较，除第一疗程结束时睡眠不深、工作和兴趣、躯体性焦虑的P值分别为0.042、0.002、0.021，及第二疗程结束时入睡困难、躯体性焦虑的P值分别为0.001、0.007，余P值均为0.000，结果均有统计学意义(P<0.05)，提示养心疏肝方可明显降低患者情绪抑郁、精神与躯体焦虑、入睡困难等症状，对乳腺癌相关抑郁状态具有良好的治疗效果。

3.3 射血分数比较

第1疗程、第2疗程及随访时，对照组射血分数有所减低，试验组射血分数均明显高于同期对照组，经t检验，两组在以上时间节点的P值均为0.000，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示靶向治疗存在射血分数降低等心脏毒性，而养心疏肝方能有效地提高射血分数，改善靶向治疗期的心功能。

3.4 安全性指标评价

本研究选择安全性指标包括白细胞、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、ALT、AST、GER，两组患者治疗前各项指标正常，治疗期间及治疗后对以上项目定期复查，亦未见明显异常，治疗前后上述各项指标试验组与对照组的P值分别为0.938、0.120、0.125、0.178、0.855、0.920、0.345，0.638、0.057、0.551、0.268、0.145、0.260、0.085，两组组内比较均无统计学差异(P>0.05)，提示养心疏肝方对血常规、肝肾功能等无明显损伤。

赫赛汀是治疗Her-2阳性乳腺癌的常规有效靶向治疗药物，但其可产生焦虑、抑郁、心脏毒性等副作用。大多数患者Her-2阳性乳腺癌靶向治疗期间常伴相关抑郁状态，主要表现为抑郁、焦躁，或纳呆、眠差等临床表现，属中医学“郁证”范畴。据统计，肿瘤患者抑郁发生率比一般人群高3～5倍[12]，乳腺癌患者中抑郁和焦虑的患病率高达32.2%和41.9%[13]。肿瘤相关抑郁发病机制尚不明确，目前主要认为其通过神经-内分泌-免疫轴发挥作用，出现机体免疫监视功能异常，对肿瘤细胞的识别和杀伤能力减弱，引起不良反应[14]。治疗轻中度抑郁状态，心理干预和中医药干预具有独特优势[15]。

《医碥》曰：“百病皆生于郁，郁而不舒则皆肝木之病矣。”《素问·灵兰秘典论》言：“心者君主之官，神明出焉。”心藏神，肝藏魂，神魂协同，主宰情志。肝郁为郁证病机转化关键枢纽，痰、湿、瘀交织为重要环节，心神受扰为最终结局。中医论治郁证，多从心肝论治，常用经典方药有逍遥散、柴胡疏肝散、开心散、炙甘草汤、半夏厚朴汤、柴胡龙骨牡蛎汤等。结合乳腺癌靶向期患者多心血亏虚、肝血不荣状态，因此本研究以养心疏肝为治疗原则，选用逍遥散合开心散加减，其中逍遥散疏肝解郁、健脾养血，开心散主治喜忘、忧愁悲伤、惊悸恐怯等症[16]，两方合用，共奏养心安神、疏肝解郁之功。方中，柴胡-白芍为经典抗抑郁药对[17]，白芍酸敛，柴胡辛散，二药相辅相成，引药达经，疏肝理气，和解表里；
当归为补血活血圣药，活血柔肝，调畅肝气，有较强的抗抑郁作用[18]；
茯苓宁心益智，与菖蒲相伍，增强开窍渗湿之效；
人参配伍远志益气养心；
全方配伍，使肝郁得疏，气滞得行，血虚得养，气血兼顾，体用并调。相关文献研究，柴胡与白芍抗抑郁作用的潜在机制包括调节脑源性神经营养因子的表达、抑制神经毒性和调节HPA轴，涉及多种信号途径和代谢途径共同发挥抗抑郁作用[19]，逍遥散调节谷氨酸等代谢，通过芍药苷等对白细胞介素6等发挥抗抑郁作用[20]，开心散通过Oxytocin、胆碱能突触等通路抗抑郁，两方可能通过INS、AKT1等关键蛋白，神经活性配体-受体相互作用，cAMP 信号通路等发挥抗抑郁作用[21]。现代网络药理学及代谢组学提示，无论是柴胡等单味中药还是逍遥散或开心散复方中药，在治疗抑郁症方面都是通过多环节、多部位、多靶点，整合调节来发挥其抗抑郁作用。

本研究通过对110例HER-2阳性乳腺癌患者靶向治疗期的临床观察，发现赫赛汀治疗Her-2阳性乳腺癌存在抑郁相关及心脏毒性等副作用，以逍遥散合开心散加减组方的养心疏肝方能有效地提高射血分数，改善靶向治疗期的心功能，并可明显减轻患者情绪抑郁、精神与躯体焦虑、入睡困难等症状，对Her-2阳性乳腺癌患者靶向治疗期相关抑郁状态具有良好的防治效果，且远期效果显著。

综上所述，养心疏肝方对HER-2阳性乳腺癌患者的相关抑郁状态具有重要意义，可改善HER-2阳性乳腺癌患者的生存质量，发挥中医中药优势，为临床提供了参考依据。