基于益气活血法的当归补血汤治疗糖尿病肾病的炎症机制研究进展

王越，王旭，马艳春，刘静，张具斌，吴修红

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

糖尿病肾病(DN)是以蛋白尿和肾功能进行性减退为特征的肾脏微血管病变类疾病，是导致慢性肾病和终末期肾衰竭的主要原因，严重危害人们的健康。现阶段治疗多以控制血糖、血压以及给予肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂等联合治疗为主，但只能缓解，无法阻止病情发展[1]。中医将DN归结为“消渴病”范畴。临床主要以益气补血、活血化瘀为治疗方法，从人的整体出发缓解病情并改善肾功能。

DN病程存在长期的微炎症表现，益气活血治疗可改善炎症状态。当归补血汤出自金元时期李东垣著作《内外伤辨惑论·暑伤胃气论》，由黄芪和当归两味药物组成，为临床常用的气血并补之方，具有益气生血、扶正固本、托里排毒之功效，近年来在糖尿病肾病的治疗上应用较为广泛。本文以DN本虚标实为基本病机结合气虚血瘀的特点，综述炎症与气虚血瘀的联系，从益气活血角度出发，阐述当归补血汤通过抗炎治疗DN的作用机制，旨在为当归补血汤治疗DN的深入研究提供参考。

1.1 气虚血瘀型DN

《血证论》曰：“夫载气者，血也；
而运血者，气也。”中医认为气血是维持生命的基础，气虚运血无力形成瘀血，日久腑脏功能减退加重气血亏虚，病症缠绵难愈。消渴初期阴虚火旺，耗气伤津，日渐气阴两伤，病入肾络时气血亏虚，气虚运血缓慢，日久瘀阻肾络，精微受阻进而下泄，形成蛋白尿。《血证论·瘀血》曰：“瘀血在里则口渴，所以然者，血与气本不相离，内有瘀血故气不得通，不能载水津上升，是以发渴，名曰血渴，瘀血去则不渴矣。” 气虚与血瘀贯穿消渴始终[2]。DN基本病机为本虚标实，本虚以脾肾气虚为主，标实以瘀血阻滞为多，虚为基本条件，瘀为核心病机，浊为最终表现[3-4]。因此，以益气活血为基本治疗方法具有理论根据。DN病程中因血流动力学改变以及肾小球滤过屏障受损，产生蛋白尿，同时伴随着肾小球基底膜增厚、系膜细胞外基质沉积，最终导致肾小球硬化以及肾小管间质纤维化等病理改变[5]。有研究表明肾病患者血瘀证越重其肾小球硬化、间质纤维化越明显[6]。当归补血汤作为益气活血的经典方剂，黄芪补气健脾，益气行血，当归补血行血，活络化瘀，二者合用可用于治疗气虚血瘀型DN。

1.2 炎症与血瘀的联系

随着DN研究的不断深入，肾脏炎症反应逐渐引起大家关注。肾脏组织发生炎性细胞浸润，伴随着的炎症因子大量聚集会造成肾损伤。长期高糖环境、晚期糖基化终末产物(AGEs)以及血流动力学改变等，可导致炎症因子释放增多，促进炎性细胞浸润、系膜细胞增殖以及基质沉积，并激活损伤部位的成纤维细胞并诱导肾脏固有细胞向肌成纤维细胞转化，加快肾小球硬化以及肾纤维化进程。微循环是血液循环中最基础的一环，炎症反应可引发微循环障碍，减少血流量，损伤内皮细胞，并使血管通透性升高。一定程度上DN可以被看作是一种炎性疾病。因此，抗炎治疗对缓解DN的发生发展具有重要意义。

同时，长期高糖环境导致的微循环障碍、血液黏滞性增高、血栓素增多等与中医所说的瘀阻肾络相符，而血瘀与炎症反应密不可分[7]。瘀血日久，伴随着炎症因子大量聚集，炎症因子进入血管内皮形成出血，并且刺激内皮细胞分泌黏附分子、促凝血因子等，加重炎症反应以及微循环障碍，加重肾脏损伤[8]。并且，肾小球毛细血管堵塞还会导致肾小球滤过率降低，进而导致肾小管萎缩、成纤维细胞活化以及间质纤维化。也就是说瘀阻肾络可为炎症因子的聚集、黏附、血栓的形成提供条件，而炎症因子聚集又会促使肾脏损伤。因此，通过益气活血改善瘀滞，继而改善炎症可延缓气虚血瘀型DN发展的进程，目前多认为益气活血是治疗DN的有效方法。

黄芪，《本草求真》提及曰：“为补气诸药之最”，可补肺脾元气，固护阳气，资气血生化之源，增强气血运化，故而在益气活血方中常见黄芪。当归是非常重要的补血活血药，具有养血和营的功效。当归不仅补血、活血而且养血，与黄芪配伍，更能益气活血、祛瘀生新。当归补血汤以黄芪为君药，辅以当归使得气旺血生。DN病程具有气虚血瘀的特点，炎症反应与气虚血瘀有密切的联系，当归补血汤益气活血，下调炎症因子的表达并抑制炎症信号通路的激活对于DN的治疗具有重大意义[9]。当归补血汤及其活性成分影响炎症反应过程中的炎症因子以及炎症信号通路如下。

2.1 当归补血汤益气活血调节炎症因子的表达

炎症因子在DN病程中的上调，可激活相关炎症信号通路，加重炎症反应，而抑制炎症因子表达是治疗DN的有效方法。蛋白尿可通过内质网应激刺激核苷酸结合域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体，并激活半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(caspase-1)，促进促炎细胞因子产生[10]，当归补血汤可降低NLRP3水平进而降低白细胞介素-1β(IL-1β)表达，减轻大鼠肾小管间质纤维化[11]。张佩琛等[12]研究表明当归补血汤可以抑制大鼠肾脏组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)以及超敏C反应蛋白(hs-CRP)的表达，从而抑制炎症反应。

核因子κB(NF-κB)是炎症反应中起关键作用的转录因子，调控相关基因表达，同时也是内皮细胞激活的关键。黄芪甲苷可通过抑制NF-κB的激活以及过度表达，抑制炎症基因的表达[13]。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)受NF-κB调控，诱导炎症反应中巨噬细胞的聚集[14]。王秀萍等[15-16]研究发现当归补血汤可降低肾脏组织中NF-κB、MCP-1、转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达。Su等[17]通过细胞实验发现当归有效成分藁本内酯能显著抑制TNF-α的生成，并且阻止激活蛋白-1(AP-1)和NF-κB的活化;此外，藁本内酯还能抑制IκB激酶(IKK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化。

TGF-β1表达上调可以诱导肾脏细胞分泌胶原蛋白、抑制胶原酶活性，促进系膜细胞外基质沉积，导致肾小管纤维化。黄芪多糖可降低DN大鼠TGF-β1mRNA的过度表达来缓解疾病恶化[18]。朱正新等[19]研究表明当归补血汤可降低TGF-β1在DN大鼠肾脏组织中的表达。大量的研究表明当归补血汤抗炎作用明显，可调节多个炎症因子表达，进而调控炎症信号通路。

2.2 当归补血汤益气活血调控炎症信号通路

DN病程中不仅伴随着大量炎症因子的产生，炎症信号通路的激活也是疾病发生发展的重要原因[20]。其中NF-κB、TGF-β/Smad、PI3K/Akt、JAK/STAT、NLR信号通路、MAPK级联反应等在伴随着瘀血而产生的炎症反应中起着重要作用。作为益气活血经典方剂，当归补血汤及其有效成分通过调节气血可改善DN病程中的炎症信号失调。

研究表明黄芪水提物通过降低P38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化水平抑制MAPK信号通路[21]；
黄芪甲苷可以通过抑制核苷酸结合寡聚域2(NOD2)表达从而抑制NF-κB信号通路与MAPK信号通路[22]。此外，黄芪甲苷还可通过下调TGF-β1、Smad2/3蛋白以及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达从而抑制TGF-β/Smad信号通路，减少细胞外基质表达以及纤维蛋白原的产生[23]，另一有效成分黄芪多糖也可抑制该通路[24-25]，通过以上途径黄芪可减轻肾脏炎症反应，缓解细胞外基质的沉积，以及延缓肾纤维化进程。有研究发现当归可通过抑制RAGE/NF-κB通路缓解DN肾损伤[26]。另有研究表明给予DN大鼠高剂量当归多糖后，可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路中Toll样受体4(TLR4)、NF-κB的表达，减少炎症因子表达，减轻肾小球及肾小管病变[27]。

有研究表明[12]当归补血汤可抑制肾脏组织中炎症因子的表达，可能是通过激活JAK2/STAT3信号通路实现的。李秋芳等[28]给予DN大鼠模型当归补血汤后发现其可通过下调NLRP3/ASC/caspase-1炎症信号通路的表达，降低下游炎症因子含量，并认为阿魏酸以及黄芪甲苷作为主要活性成分可能通过调控PI3K-Akt通路发挥作用[29]。黄芪与当归单独使用均可调节多种炎症信号通路，配伍后在原有基础上增强了益气活血的作用，抗炎作用明显。

瘀血不但是炎症的病理产物，同时也是炎症持续存在、长期不愈的致病因素。当归补血汤在DN的早期治疗中可有效改善气虚血瘀状态，缓解肾脏炎症反应，且不良反应较小。但目前对当归补血汤在治疗DN中的作用机制研究并不深入，许多方面需要进一步的研究。例如当归补血汤中黄芪与当归的配伍比例以及变化比例后的药效物质基础变化的相关研究较少，并且黄芪、当归的处理方式未见统一，原方黄芪当归蜜炙酒洗后入药，在以往研究中多数未经处理；
另一方面，由于炎症相关信号通路的复杂性以及通路之间的交叉影响，使得当归补血汤抗炎机制有待进一步探究。气能行血，瘀血祛则络脉通，中医认为气虚血瘀是引起血管损伤的病机之一，血管损伤会影响正常的血液循环[30]，因此，微血管病变类疾病可尝试从益气活血角度进行药物治疗，并且是否可根据气虚与血瘀的程度进行方剂的不同比例配伍治疗也是未来可以研究的方向之一。总之，当归补血汤益气活血治疗DN疗效确切，其详细机制及应用都需要在未来的研究中加以阐明和确立，对益气活血治疗方法的研究也有待深入。