难愈合创面修复【难愈性创面的发生机制和修复】

　　关键词 难愈性创伤;发生机制 　　 　　临床上由于各种原因,导致创面长期不愈而形成难愈性创面,在治疗上带来了很大的难度。对于难愈性创面的定义及其发生机制,也没有统一的观点;难愈性创面的修复方法也不尽相同。本文综合近些年对难愈性创面的发生机制和修复的各种观点综述如下:
　　一、难愈性创面的概念与发生的可能机制
　　难愈性创面指损伤且并发有抑制创面愈合的疾病或合并有严重病变,使创面愈合困难并造成严重后果。如大面积深度烧伤、严重皮肤软组织撕脱伤、糖尿病性溃疡、放射性溃疡、骨外露、褥疮等。这些疾患给病人带来极大的痛苦,也是临床治疗过程中的一大难题。创面难愈可能的机理近来研究很多,也很复杂,尚未明了。
　　创面愈合是一个错综复杂的生物学过程,是炎症细胞、修复细胞、细胞外基质及细胞因子等多因素共同参与并以高度协调、相互调控方式进行的复杂机制,任何一个环节的协调不良或功能障碍均可导致创面愈合“失控”,在临床上表现为创面愈合延迟或瘢痕过度增生。有关创面在正常生理状态下的愈合过程与生物学机制目前在细胞、分子以及基因水平进行了较深入的研究,而对“失控”创面愈合的发生机制则了解不多,概括起来有以下几个方面:
　　流行病学的调查结果表明,东西方以及发展与发达国家在修复“失控”创面的表现和“失控”创面发生率上存在显著差异。就慢性的体表溃疡而言,发展中国家主要为创伤和创伤合并溃疡,其高发人群为18～59岁的劳动人群。而在发达国家慢性体表溃疡的原因则为代谢与老年性疾病,如糖尿病等诱发的创面为主,高发人群为老年女性。结果提示社会发展力水平以及生活环境对创伤修复的结局有重要影响[1] [2]。而对于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,在不同种族之间差异明显,如一般人群的发生率为5%～15%,而在黑种人群其发生率则高出5～10倍。因此,黑色、黄色以及白色人种在体表瘢痕形成的差异性,显示出不同种族的遗传性,这可能在决定修复结局中起着重要作用[3]。
　　针对生长因子对创面修复起主要调控作用的理论,过去人们认为某些创面之所以长期不愈,主要是缺乏生长因子所致。而现在的研究发现,在这些创面中生长因子含量并不低,有的生长因子含量还比较高,之所以出现创面经久不愈,主要是生长因子与其受体作用发生障碍,导致修复信号不能正常传递。也有研究发现根本原因在于主要修复细胞表型改变,使其对因子调控的反应性失常,或因子以及受体基因本身构象变异所致。近来又有研究表明,生长因子基因表达本身又受其他一些“早期即刻”基因的调控,在信号传递的网络机制中,如果这些“早期即刻”基因表达异常,将不能启动生长因子基因表达,同时也不能作为辅助因子与生长因子一同作用于效应细胞,而使修复发生失败[4]。研究表明,某些蛋白酶类异常激活,对创面难愈也起重要作用。这些蛋白酶主要来自浸润创面的中性粒细胞、单核巨噬细胞等,不仅溶解细胞外基质,降低生长因子活性,而且也影响因子与细胞以及细胞与细胞间的相互作用,从而阻碍修复。此外凋亡的发生,特别是上皮细胞、成纤维细胞以及血管内皮细胞凋亡发生增加,也被认为是阻碍修复的重要因素[5]。针对创面的修复不足,目前的主要对策除了外科手术外,还有以下治疗方法:采用基因工程药物,如生长因子类主动促进修复;采用胶原酶类,在清创的同时促修复;采用“现代敷料”,提供一个理想愈合环境促修复;采用转基因疗法促修复[6-8]。
　　从理论上讲,所谓的修复“失控”实际上就是指在修复过程中发生的两种极端现象,一是修复不足,形成慢性难愈性创面;二是修复过度,形成影响功能的增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。
　　因此,我们可以将受创组织从解剖结构到生理功能完全修复的临床现象定义为正常的创
　　面愈合(或生理性愈合),而将超出生理性愈合范畴,出现创面经久不愈或过度增生,并由此导致患者功能障碍的修复结果,称之为“失控”的修复[9] [10]。
　　对于“失控”修复在体表产生的危害。人们已有较多认识,如创伤感染后所致的体表溃疡、下肢动静脉疾病所致创面、糖尿病足和严重烧伤后的增生性瘢痕疙瘩等,它们不仅给患者的工作、生活带来不便,而且也加重其心理负担,严重影响患者生活质量。因此,可以认为创面修复(愈合)主要研究内容实际上包含两个方面:一是研究正常创伤修复的生理过程和调控因素;二是研究创伤修复“失控”发生的机制及其防治。
　　瘢痕发生机制的研究,主要集中在生长因子蛋白与基因表达、细胞外基质中胶原合成与分解之间的平衡以及修复细胞表型改变等诸方面。研究发现,在创面愈合众多调控因子中,转化生长因子-β(transforming growth factors-β,TGF-β)的多功能性可能对瘢痕形成起一定作用。在修复早期,肉芽组织向瘢痕组织转变的过程中,TGF-β具有趋化炎症反应、促进肉芽形成等作用,在修复后期,肉芽组织向瘢痕组织转变过程中,TGF-β继续通过自分泌方式促进Ⅰ型胶原产生,并通过胶原酶选择性破坏Ⅲ型胶原,从而导致Ⅰ/Ⅲ型胶原比例失调,诱导瘢痕形成[6],因此研究TGF-β核酸疫苗可能在早期对瘢痕生长的抑制有重要作用。通过与胎儿无瘢痕性愈合的比较性研究发现,成人创面愈合的基质环境有三大不同,一是缺乏透明质酸及其受体分子,而透明质酸具有抑制成纤维细胞分化和减少瘢痕形成作用;二是Ⅰ/Ⅲ型胶原比例升高,导致基质外两者比例失调并出现排列紊乱与降解迟缓等现象;三是基质中硫酸软骨素沉积时伴有大量胶原合成。免疫学方面,肥大细胞、T细胞、朗格汉斯细胞以及白细胞介素-2受体阳性细胞在受创部位表皮、真皮中的异常聚集对胶原代谢与异常排列均有重要影响。在遗传易感性方面,已发行HLA-B、HLA-D以及人类白细胞抗原DRβ16与瘢痕疙瘩的发生密切相关。此外,抑制凋亡蛋白Bcl-2和Bax以及肿瘤抑制蛋白Rb等表达与瘢痕的种类和成熟过程密切相关。从P53基因的聚合酶-单链构象多态性分析研究表明,部分瘢痕过度生长与癌基因的表达和Rb P53基因突变或缺失有关。通过裸鼠移植瘢痕模型研究发现,在人的增生性瘢痕中胶原酶基因表达呈现下调,组织基质金属蛋白酶抑制酶以及TGF-β的表达明显增高,提示胶原降解的障碍也是瘢痕形成的重要因素[5]。
　　从临床角度分析,影响创面愈合的因素持续存在,如坏死组织、感染、血运障碍、组织缺损等均可导致创面愈合延迟或瘢痕过度增生,因此,如何减少或去除影响创面愈合的因素,最大程度地促进创面愈合,避免和减轻功能障碍,以及有效预防瘢痕的过度增生,是临床治疗成功与否的关键。
　　二、难愈性创面修复方法近况
　　1.防治深度烧伤瘢痕增生方面:
　　预防深度烧伤瘢痕增生的治疗从理论上就是要尽可能地及时将坏死组织清除掉,减轻局部炎症反应,预防创面感染,促进创面愈合。在创面将近愈合的同时即开始进行有效的功能锻炼,以及一旦创面愈合即行有效的弹力绷带压迫是目前相对较为有效的预防瘢痕增生的方法。而外用药物预防瘢痕增生的方法很多,但目前没有一个药物的疗效是肯定的。一旦瘢痕增生就无法控制,增生瘢痕不断挛缩,将导致畸形和功能障碍,这一阶段的治疗相当的棘手,困扰着患者的学习、工作和生活。非手术治疗的方法很多,如局部应用激素、干扰素、聚硅酮类、中药类、钙通道阻滞剂等,以及局部施行放射性治疗、激光照射、冷冻等,其目的主要是使局部的毛细血管萎缩,减少组织纤维化,从而抑制瘢痕的增生,但从长期临床效果观察来看,收效甚微,远远达不到所期待的效果。最终只能通过手术方法来改善畸形与功能。因此,目前的研究热点还是在于加强创面愈合调控,以从源头上避免或者减轻异常瘢痕的发生发展,寻找瘢痕基因缺陷并从基因水平加以修正,手术、药物与压力综合治疗以提高疗效、减少复发和副作用。基因转染技术选择性高表达生长因子,组织工程皮肤替代治疗以及免疫干预治疗等。我们相信随着对创面愈合过程中组织修复细胞、细胞外基质和细胞因子间相互作用及信号转导机制等问题的深入了解,将会不断产生新的治疗手段[11]。
　　2.慢性溃疡的治疗方面:
　　体表慢性溃疡由于病因学和发病机制不完全相同,因此治疗的方式方法存在较大差异,临床治疗效果也难以确定。总的治疗原则上来讲,首先是局部治疗服从全身治疗,病因学治疗服务于创面处理,如糖尿病溃疡的治疗首先必须控制血糖和治疗糖尿病,下肢静脉曲张溃疡首先必须处理静脉曲张本身的问题等。其次创面的外科处理应当是局部治疗的前提和基础,如局部清创和抗感染等。再次,采用某些措施和方法来促进创面愈合。近年来促进体表慢性难愈性创面愈合的方法很多。包括新型敷料类、基因工程药物(生长因子)类、传统医药类、生物防治(如蛆)类以及干细胞与组织工程等[12-15]。而通过外科手段修复溃疡也有零星报道,疗效由于病因不同而有不同[16-23]。存在的主要问题是抗感染差、血管化延迟、创面愈合后耐磨性差,移植的人工皮肤缺乏正常皮肤的附件和色素细胞以及价格比较昂贵等缺陷[24]。目前,正在开展利用成体干细胞的多向分化潜能来诱导修复皮肤,再生汗腺、皮脂腺以及毛囊等的工作,其最终目标就是希望一方面解决组织工程皮肤存在的生理缺陷,另一方面也希望通过在体细胞诱导进一步提高受损创面的愈合质量[25-27]。
　　
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