罂粟碱在整形外科中的应用进展:

　　罂粟碱的通用名为盐酸罂粟碱(papaveringe hydrochlo-ride),是一种鸦片类生物碱,化学名称为1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐,为血管扩张药。罂粟碱对血管、心脏或其他平滑肌有直接的非特异性松弛作用,其临床应用广泛,整形外科中常用来保护皮瓣血运,改善皮瓣血液循环,但大多为全身用药,由于剂量大时罂粟碱有全身副作用,正常剂量时到达皮瓣局部的血药浓度低,故限制了其在整形外科中的应用。近年来,部分学者在罂粟碱的局部应用方面作了许多有益的探索, 现将国内外在这方面的研究综述如下。
　　
　　1罂粟碱保护皮瓣血运方面的研究
　　
　　目前,游离皮瓣移植已成为修复创伤组织缺损最有效的方法之一[1-4],但吻合口及其附近的一段血管极易发生痉挛,是术中和术后常见的并发症,常导致显微外科手术失败。为提高手术的成功率,并降低手术并发症,临床上常用罂粟碱等血管舒张药物预防和解除血管痉挛,减少血管阻力,增加皮瓣循环血流量,提高皮瓣成活率。目前临床给药途径主要有臀部肌肉注射和静脉注射两种,虽然效果较好,但全身应用罂粟碱可致恶心、呕吐、嗜睡等副作用,尤其在静脉注射量大、速度过快时可出现心室纤维颤动,甚至心跳骤停等严重反应。且罂粟碱在体内的半衰期为(1.7±0.2)h[5],口服罂粟碱片300mg后,1.5～2h内达血药高峰浓度为1.0～1.5μg/ml,8h后血药浓度仅为0.05μg/ml[6]。因为罂粟碱的半衰期很短,要在局部组织中长时间保持较高浓度,通过全身给药方式显然是不可取的,局部给药成为将来发展的方向。陈庆亮等[7]在建立新西兰兔左腹壁浅动脉皮瓣模型的基础上,对比定量罂粟碱(1.5mg/kg)在游离皮瓣移植中,不同途径(即皮瓣蒂部、皮瓣中央皮下、臀肌、静脉推注)给药后,利用彩色多普勒观测其对移植皮瓣血管阻力的影响情况。结果提示经皮瓣中央皮下、皮瓣蒂部、静脉和臀肌定量注射罂粟碱均能明显降低其血流阻力指数,增加移植皮瓣的血液循环,提高皮瓣成活率。其中经皮瓣中央皮下注射给药效果最好,臀肌注射效果最差,这是因为罂粟碱肌注或静脉注射后经过吸收和分布,作用皮瓣局部血管的浓度甚微,而皮瓣中央皮下注射给药可使药物直接到达皮瓣,加快了药物的吸收,增加了药物的局部浓度,可在局部组织中长时间保持较高浓度。不少学者主张罂粟碱应尽量接近痉挛动脉处注入效果较佳[8-9]。同时局部给药可避免全身用药的不良反应和副作用。综合上述因素,可考虑用皮瓣中央皮下注射给药代替传统臀肌和静脉注射给药,以提高药物效果,减少不良反应和副作用并提高移植皮瓣成活率。
　　局部透皮给药可以减低盐酸罂粟碱全身不良反应,并持续保持局部组织较高药物浓度,为此,黄文博等[10]制备盐酸罂粟碱微乳,观察其对大鼠背部任意皮瓣成活的影响。结果显示盐酸罂粟碱微乳能够渗透皮肤并有效扩张局部血管,增加皮瓣血流量,促进皮瓣成活。栾杰等[11]应用罂粟碱霜观察其对扩张皮瓣血运的影响,结果显示,外用罂粟碱霜剂能够透过皮肤并有效地发挥扩张血管的作用,从而增加扩张皮肤的血流量,增加扩张皮瓣的成活长度。研究还发现,外用罂粟碱组扩张皮肤的血流量值在扩张前后始终处于较高水平,且注水前后的变化范围较对照组小,说明罂粟碱经皮给药,在长期药物作用下,扩张皮肤对扩张引起的局部血流下降有较强的耐受性。李正翔等[12]研制了罂粟碱凝胶,并比较了各种透皮吸收促进剂对罂粟碱凝胶透皮吸收的影响。结果显示,吸收促进剂对罂粟碱透皮吸收的影响为油酸>油酸+月桂氮卓酮>二甲亚砜>月桂氮卓酮。说明油酸能明显促进罂粟碱的透皮吸收,而水溶性的透皮吸收促进剂对罂粟碱的透皮吸收作用不明显。
　　
　　2罂粟碱加速组织扩张的实验及临床研究
　　
　　1976年,美国医师Radovan发明了可控性扩张器,目前扩张器已成为整形外科最重要的手段之一,但常规扩张方法周期长(6～10周),如何缩短这一过程,加快扩张速度,并提高皮瓣的质量,国内外诸多学者进行了大量研究和探讨,但大都侧重于各种机械性的快速、超量扩张法。此类扩张模式扩张时疼痛剧烈、修复缺损时皮瓣回缩率高,一直没能在临床普及应用。组织学研究表明[12]限制扩张囊膨胀的主要因素是其周围的纤维包膜及真皮中胶原和弹性纤维。若能通过药物的作用减轻纤维包膜的形成、增厚及挛缩,则扩张速度即可相应地加快[13]。组织学研究还表明,肌成纤维细胞(myofibroblast,MFB)是引起纤维包膜挛缩的主要原因。MFB具有明显的收缩活性,其结构和生理机能都兼有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特征。肌成纤维细胞对药物的反应与平滑肌细胞类似,例如5-羟色胺可致MFB收缩活跃,其他平滑肌刺激剂--血管紧张素、血管加压素、肾上腺素、缓激肽等亦可刺激MFB导致不同程度的收缩[14]。平滑肌松弛剂如罂粟碱、羟甲丙甲基麦角胺、细胞松弛素B等可使收缩的MFB松弛,但氧化钡、酰胆碱、组织胺、色氨酸等却只能引起平滑肌细胞收缩而不能导致MFB收缩[15]。基于MBF对药物反应的特征,国外有不少学者经实验证实罂粟碱等抗收缩剂作用于肉芽组织中的MFB后,能够有效解除其收缩活性从而抑制创面收缩,防止瘢痕挛缩[16]。若罂粟碱对扩张器周围纤维包膜的MFB也能发挥同样效用,将会大大减少注水时扩张囊机械膨胀的阻力,从而使组织扩张易于进行,这将是通过组织学的改变而不是单纯依靠机械力的作用以提高组织扩张速度的。为此,有学者设计了药物辅助扩张方法。但是如何将药物导入扩张囊周围组织也是问题的关键所在。目前的研究表明普通扩张器的囊壁并不能有效传导药物。刘文阁等[17]在体外实验中证实扩张器的硅胶囊并不能有效渗出罂粟碱。Lee和Netscher等[18-19]通过缠绕在扩张囊周围的多孔导管可将药物导入扩张囊周围组织,但不能均匀分布,而只能分布于多孔导管周围条带状的范围内。由于罂粟碱的长期间断的作用,使得纤维包膜萎缩变薄,肌成纤维细胞明显减少。真皮中的弹性纤维也有所减少,国外有些学者分析这是非生理剂量下的罂粟碱对细胞的毒性作用所致。国内刘文阁等[20]在此基础上将扩张囊设计成夹层结构,形成内外两囊,内囊和普通扩张器完全一样,用于注水扩张,外囊3～5ml的空间用于从外壶接纳注射药物,并通过外囊囊壁上的微孔在内囊膨胀的压力下使药物均匀扩散到周围组织中去。导入罂粟碱后,结果证明组织的扩张速度、皮瓣血流量都明显增加,皮肤的组织学也发生了显著变化:表皮增厚,包膜变薄,所扩张的皮瓣的即时回缩率也明显降低。电镜显示罂粟碱局部长期应用加速组织扩张的机制为外用罂粟碱组包膜中的肌成纤维细胞的功能受到抑制,其抑制作用较导入和肌注组更为明显。这有可能是外用罂粟碱组扩张速度较其他各组更快的内在原因。采用透射电镜观察在罂粟碱作用下纤维包膜中的肌成纤维细胞(MFB)的变化。结果表明:MFB的核膜变得平滑,皱褶减少。胞浆中微丝减少,细胞间的桥粒和缝管连接减少,成肌纤维细胞固定线减少。另有部分成肌纤维细胞表现为退行性变的征象,胞浆中的线粒体减少,部分发生肿胀变性,基粒脱落,嵴间隙和周边间隙扩张,腔内有空泡。部分线粒体呈萎缩征,膜增厚皱缩呈波浪状,嵴变短甚至消失,粗面内织网减少,网膜上的多核蛋白体脱落散离,高尔基复合体减少,部分萎缩。说明罂粟碱是通过降低细胞活性和破坏部分细胞的结构抑制扩张器周围纤维包膜的挛缩。
　　在透皮吸收方面,栾杰等[21]应用外用罂粟碱霜剂能够在组织内达到有效的药物浓度,抑制扩张包膜中肌成纤维细胞的功能,从而增加平均注水量,缩短扩张时间,提高扩张效率,增加扩张皮瓣的成活长度。其作用连续而持久,不增加创伤和感染机会,是一种安全、有效、简便、可靠的辅助组织扩张的方式。常规扩张组包膜中肌成纤维细胞功能活跃,表现为细胞核较大,胞核中的常染色质多,线粒体较多,粗面内质网增生活跃,扩张成池,分泌颗粒较多,近细胞边缘可见成束的微丝和电子致密体,在细胞周围有微丝束构成基质样结构,细胞外还可见有序排列的胶原纤维;而在用药组的肌成纤维细胞中仅见短小的微丝束,电子致密体也较少;导入组和肌注组包膜内的肌成纤维细胞超微结构介于外用组与对照组之间。王洋等[22]进行了罂粟碱加速组织扩张的生物力学研究,他们以小型猪为实验动物,并将其分为用药扩张组和常规扩张组,用药扩张组在组织扩张过程中外用罂粟碱霜,两组均进行扩张时间和每次可增加的扩张容量的观测,并在扩张结束后取皮肤试件,进行应力-应变的测定。结果发现用药扩张组的平均扩张时间较常规扩张组显著缩短,其皮肤软组织的粘弹性较常规扩张组有提高和增强的趋势。表明移植时扩张皮瓣,选择药物辅助扩张皮瓣可减缓组织张力的增加,有利于创面愈合和扩大修复范围,从而避免因局部张力过大产生过多瘢痕和挛缩牵拉畸形[23]。
　　
　　3罂粟碱抑制皮片挛缩的实验研究
　　
　　皮片移植在整形外科中被广泛应用,皮片越薄、越易成活,但后期收缩性、色泽改变也最明显。但在大面积烧伤等皮源紧张的情况下,只能选择刃厚皮片等较薄皮片进行移植。随着一期治疗结束后,后期瘢痕挛缩等问题接踵而来,严重影响关节功能,造成患者不同程度的残疾。因此探索有效防治皮片挛缩的方法成为当前研究的热点。目前已知的有提高皮片厚度,局部加压,应用人工真皮等[24-28],这些方法可能会给患者带来额外的不适或经济负担,或者应用不便、并发症较多,在临床上较难推广。20世纪70年代末,Gabbing等[29-30]发现肌成纤维细胞是创面收缩的动力来源。这一发现提示使用针对肌成纤维细胞的药物可以改善创面的收缩。2002年,栾杰等[21]在实验研究中证实,外用罂粟碱霜剂能够透过皮肤并在组织内达到有效的药物浓度,抑制扩张囊包膜中肌成纤维细胞的功能。王黔等[31]受此启发,设计了外用罂粟碱霜对自体游离植皮片术后晚期挛缩影响的实验研究。他们应用小型猪为实验动物,而以往有关植皮片的动物实验都是以鼠为对象进行的[32]。用鼠作为实验动物的主要原因是其具有易操作、价格低廉等好处,Rudolph[33]还认为鼠的皮肤肉膜有利于皮片与深部组织的分辨,而猪的植皮片与皮下组织深部混杂无法分辨,但王黔等在实验中未见上述情况。同时他们认为建立在以猪皮下脂肪层表面为受床的植皮模型与以鼠等皮肤较松的动物皮肤肉膜表面作为受床建立的植皮模型相比与人类更相近,因此采用猪作为实验动物,可以保证试验的可比性。实验结果表明外用罂粟碱组的植皮片明显较对照组收缩率低,说明外用罂粟碱霜剂可以透过皮肤作用于植皮片下的创面,通过抑制肌成纤维细胞的功能而抑制植皮片的收缩,同时两组皮片的收缩率都在拆线后1个月达到最大值,表明外用罂粟碱对肌成纤维细胞的作用主要集中在这一阶段内,这与Rudolph[34-35]的研究结果基本符合。不同的是,Rudolph的研究中植皮片下的肌成纤维细胞数量在术后1个月达到最高峰后即迅速下降至极低水平,并在以后的5个月内维持在这一水平,而王黔等的实验中,植皮片拆线以后的1～6个月内罂粟碱仍存在一定的作用,他们分析原因可能是由于两者采用的动物模型不同,在猪的动物模型中肌成纤维细胞的消失可能不会如此迅速,也可能是由于罂粟碱影响了其他引起创面收缩的因素,因此这一点还有待进一步的研究。
　　综上所述,外用罂粟碱霜剂能够抑制自体游离植皮片术后挛缩,提高植皮效率。最大限度地保护皮瓣血运,提高皮瓣的成活率,缩短扩张皮瓣的扩张时间是整形外科医师不断努力的方向,基础实验研究的成果已经展示了美好的前景,但真正能够广泛应用于临床,还需要进行大量的临床试验。
　　
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　　[收稿日期]2009-11-20 [修回日期]2010-01-19
　　编辑/李阳利