局部５－氨基酮戊酸光动力学疗法在皮肤科的应用_氨基酮戊酸光动力学疗法

　　1990年，局部外用5－氨基酮戊酸(AlJA)后照射红光的局部光动力学疗法(Photodynamic Thera―py，PDT)首先应用于皮肤科临床，目前局部外用ALA-PDT主要应用于Bowen’s病、浅表型基底细胞癌和光化性角化病等皮肤肿瘤的治疗，同时也对病毒疣、寻常性痤疮等显示了独特疗效，由于其副作用较少，而且具有良好的美容效果，因而局部外用ALA-PDT疗法已经成为某些皮肤科疾病非常具有前途的治疗方法。本文就ALA-PDT疗法在皮肤科的应用综述如下。
　　
　　1光动力疗法
　　
　　PDT的目的是选择性破坏异常的靶细胞，而不影响周围的正常组织。PDT治疗的第一步是使靶细胞产生光敏，这种光敏作用可以通过摄入外源性光敏剂(如卟啉)，也可以通过光敏剂前体(如ALA及其衍生物)进入体内通过内源性途径产生光敏分子来实现。由细胞摄取机制(跨膜转运因子表达)、血红素合成酶的活性、铁的利用、角质层的特性、不同组织穿透和分布的不同等因素共同决定了卟啉选择性进入皮肤肿瘤组织中，经光照后引起氧自由基的连锁反应是光动力学疗法的主要原理。多数光敏剂是脂溶性的，聚集于细胞的膜结构而破坏胞膜和线粒体，此外，有丝分裂的重要结构如细胞的微管和纺锤体也对PDT敏感，PDT最终导致靶细胞的坏死或凋亡。尽管PDT导致单态氧的产生，但其作用时间仅持续0．01us，因此致DNA突变的可能性很小。
　　
　　1．1光敏剂ALA及其酯类衍生物：PDT发展的历史也是光敏剂发展的历史，从最早正式用于PDT的光敏剂一血卟啉衍生物到第二代的ALA，再到现今研究的ALA酯类衍生物、细菌叶绿素衍生物等，光敏剂在朝着增加靶组织的选择性，降低非靶组织的光敏性，同时减少作用持续时间的方向发展。
　　1990年Kennedy等首先将ALA应用于PDT的治疗，ALA分子本身并不是光敏剂，但局部应用ALA或其酯类衍生物后，利用内在的细胞血红素生物合成途径产生光活性的卟啉，在线粒体和细胞液之间发生系列酶反应，最终转化为原卟啉IX(PpIX)(图1)，而PplX为荧光分子，通过形成单态氧和自由基，导致靶器官的细胞器线粒体、内质网及浆膜等的破坏。ALA不同的衍生物(甲基、己基、庚基、辛基等)与ALA相比较，脂溶性增加，能合成较多的卟啉，对光化性角化病、基底细胞癌的皮损具有更好的选择性，但尚需对照实验来进一步证实。1．2 PDT的光源：PDT光源可以分为传统光源PDT和激光PDT。传统光源的主要缺点是很难将光线集中于靶组织，可能导致正常组织加热，增加治疗后产生瘢痕的危险性。采用连续光作为光源使得照光时间延长，患者疼痛感明显，一般需要加用局部麻醉剂。激光可以集中于很小的靶目标，不会累及周围组织。研究表明使用同样的光敏剂、相同的能量密度下，脉冲激光较之连续性光效果要好，PpIX吸收峰值为410、504、538、576、635 nm(图2)，目前已经应用的有氩激光、铜蒸气激光、Nd：YAG-KTP激光、脉冲染料激光等。脉冲激光能够减少治疗时间，同时也减少了患者疼痛的时间，基本不需要局部外用麻醉剂畸]。目前已有学者研究飞秒激光作为PDT的光源，但最佳辐照度、波长、不同光源的总能量等参数迄今尚未建立。
　　
　　2　局部ALA-PDT的适应证
　　
　　2．1非黑素瘤性皮肤肿瘤：非黑素瘤性皮肤肿瘤是局部ALA-PDT的主要适应证，文献报道ET-8；ALA-PDT可使80％～100％的光化性角化病、Bowen’s病、浅表型基底细胞癌等非黑素瘤性皮肤肿瘤获得临床痊愈。局部ALA-PDT疗法对黑素性肿瘤疗效的研究极少且反应极差，光线无法穿透肿瘤组织是主要限制因素，研究显示若在ALA-PDT治疗黑素瘤前用1 064nm激光去除黑素能显著改善疗效。光敏剂和激光的穿透深度共同决定了ALA-PDT只能对浅表性的皮损起作用。
　　2．1．1光化性角化病(Actinic Keratosis，AK)：1999年美国FDA批准ALA-PDT疗法应用于AK的治疗。Alexiades等治疗41例头面部和肢体末端AK患者，皮肤类型为I～III型，外用20％的ALA 3h后或14～18 h后，照射595nm脉冲染料激光，结果一次治疗后10天皮损痊愈率为99．47％，无红斑及其他副作用出现，且发现ALA外用3h和14～18h后照射激光对疗效无显著性影响。Itoh等最近报道ALA-PDT治疗东方人的面部AK治愈率为82％，但需要3～6次治疗。Szeimies等随机多中心比较甲基ALA-PDT和冷冻疗法对699例AK的疗效，所研究的AK患者93％为轻到中等厚度的皮损，92％位于头面部，单一治疗后两者疗效无显著性差别(前者为69％，后者为75％)，但ALA-PDT组美容效果更好。
　　2．1．2 Bowen’s病：13项开放研究和3项随机对照研究已经证实一次ALA-PDT的治愈率为86％(71／83)，2～3次治疗后升高到93％(239／257)。随访3～36个月后复发率平均为12％。脉冲染料激光(PDL)作为光源治疗Bowen’s病也获得了较好的疗效，一次治疗后随访1年痊愈率为82％。脉冲染料激光使得光照时间相对减少，治疗过程中患者无需使用局部麻醉剂。PDL作为光源的PDT治疗机制首先是单态氧的直接细胞毒效应，其次PDL可以封闭肿瘤增生的血管。目前尚无与放射疗法、手术切除治疗Bowen’s病的疗效对比数据。
　　2．1．3基底细胞癌(Basal Cell Carcinoma，8CC)：局部ALA-PDT治疗浅表型BCC的治愈率为79％～100％，而对结节型BCC清除率为10％～75％，可能是因为ALA渗透深度和采用光源的穿透深度不够所致。Thissen等报道，刮除部分结节型BCC皮损后行ALA-PDT治疗仅一次，24例患者中22例皮损完全痊愈。为了增加光敏剂的渗透性，有学者尝试皮损内注射5-ALA，结果显示皮损内荧光和PpIX水平增高。手术切除、Mohs’外科和冷冻是BCC治疗的一线选择，PDT被认为是二线选择，但PDT在治疗大面积或弥散性皮损、患者年龄太大或太小、不能耐受其他治疗方法的患者时具有特别的价值。
　　2．2痤疮：痤疮是ALA-PDT最有应用前景的皮肤病之一。Pollock等对10例轻、中度背部痤疮患者进行了自身对照研究，结果发现ALA-PDT治疗区域第二次治疗后炎性痤疮丘疹改善较之治疗前有显著性意义，未发现皮脂和痤疮丙酸杆菌的显著性区别。探讨了ALA-PDT治疗痤疮的三个机制：①光动力学方法直接杀灭痤疮丙酸杆菌；②光动力学方法直接损伤皮脂腺，抑制皮脂生成；③通过作用于角质形成细胞减少毛囊阻塞。痤疮丙酸杆菌和毛囊皮脂腺单位是治疗的靶目标。另一项日本人的研究也 证实低能量ALA-PDT治疗面部痤疮的疗效，一次治疗后疗效至少维持8周。目前，ALA-PDT对面部、躯干部的痤疮疗效已经证实，但尚需与传统疗法对照观察疗效，并需确定最佳治疗参数。
　　2．3银屑病：早在1937年就有人尝试系统PDT治疗寻常性银屑病，光敏剂选择性聚集于银屑病皮损和PDT治疗过程中的光漂白均己证实，对照研究随访6个月后证实ALA-PDT治疗与葸林疗效相仿，但前者可能出现较长时间的不适。Yim YC等报道了l例27岁组织病理学证实的顽固性掌跖脓疱型银屑病患者，掌跖脓疱反复发作1年，口服维A酸和外用激素均无效。20％0的ALA膏剂外用于掌跖部位5h后照632 nm二极管激光，光密度为30mw／cm2，剂量为15 J／cm2。每周一次，11次治疗后患者皮损痊愈，累积剂量为165J／cm2。然后维持隔周治疗3次、每3周治疗1次，2次后停止治疗。唯一的副作用是治疗时有轻微的灼伤感，但在停止照光后很快消失。ALA-PDT治疗银屑病的疗效在不同的临床试验中差异很大，治疗的最佳剂量还未建立，甚至有学者对ALA-PDT治疗银屑病的疗效持否定态度。
　　ALA-PDT治疗银屑病的确切机制尚未明了，目前已经证实PDT可以减少炎症发病机理中细胞因子的分泌，改变银屑病患者单核细胞细胞因子分泌的模式。体外试验证实了PDT抑制角质形成细胞的增生可能是治疗银屑病的机制之一。另外，已证实患者口服ALA后银屑病斑块接受红斑剂量的蓝光照射可以致使皮损内的T淋巴细胞凋亡。
　　2．4顽固性病毒疣：局部ALA-PDT治疗顽固性病毒疣的基本原理基于病毒疣炎性过度增生的本质，应用ALA后PplX在疣皮损内积聚是治疗的前提。对其他治疗方法反应差的顽固性疣对ALA-PDT疗法反应良好，但在局部ALA应用之前应先剥脱异常增生的角质层，直至出现肉眼可见的血管。Stender等证实ALA-PDT对病毒疣的疗效达56％～100％，重复ALA-PDT治疗较之冷冻疗法或不应用ALA的PDT具有显著疗效。但顽固性病毒疣治疗时最大的副作用是疼痛，特别是儿童，因而限制了其临床应用。
　　2．5真菌感染：体外研究已经证实外用ALA可以有效地使皮肤真菌和酵母菌发生光敏反应，而且不会产生常规抗真菌药物的致畸性、肝脏毒性，也不会产生耐受性。Calzavara等对9例双侧足趾间真菌感染患者进行ALA-PDT对照研究，发现ALA-PDT对足趾间真菌感染效果良好，但是复发迅速。分析认为在体内环境下，趾间皮肤的温度、湿度和pH值可能使ALA的细胞内吸收较差，从而使体内光敏剂PplX生物合成不足，除此之外，趾间部位不规则的立体形状使ALA和光线吸收的量不一致。然而，较之常用抗真菌药物服用时间长、价格昂贵、易致耐药菌株的出现等缺点，PDT应该成为一种更为实用的有效治疗手段。
　　2．6其他：在过去的几年里，国内、外有很多尝试将ALA-PDT应用于新的治疗适应证的报道，王秀丽等采用ALA-PDT疗法治疗164例尿道尖锐湿疣，每周一次，最多治疗4次后95％的尖锐湿疣获得完全痊愈，随访6～24个月，只有5％的患者复发。其他已经报道有一定疗效的疾病包括：T细胞淋巴瘤、Ka-posi肉瘤、乳房外Paget’s病、光化性唇炎、角化性棘皮瘤、毛囊角化病、斑秃、多毛症、光老化、限局性硬皮病、播散性浅表性汗孔角化症等。另外，局部ALA-PDT可以用来诊断皮肤肿瘤，数据提示：癌前期皮损摄取光敏剂也显著增加，皮损荧光较之周围正常组织显著增多。这为癌变前期皮损的诊断提供了相对简单有效的诊断方法。
　　
　　3局部ALA-PDT的副作用
　　
　　ALA-PDT一般耐受性较好，偶有轻度、短暂的副作用。疼痛是最常见的副作用，一般发生于光照早期，持续时间较短并逐渐减轻，偶尔超过几个小时，罕见持续几天，绝大多数患者能够耐受。疼痛可能由PDT刺激神经或活性氧致组织破坏引起。局部烧灼感、刺痒感也常见于PDT照光后，一般持续时间数小时。局部出现红斑、水肿是与疗效一致的。局部的光敏性会持续数小时，应注意避光。偶见炎症后有色素沉着或色素减退。
　　
　　4小结
　　
　　十几年来，研究证实ALA-PDT对一些皮肤科疾病效果较好，特别是头面部AK、Bowen’s病以及浅表型BCC等。局部ALA-PDT副作用却相对较少，且具有相当不错的美容效果。随着研究的深入，我们相信ALA-PDT会在皮肤科疾病的治疗中得到大力发展。
　　编辑／李阳利
　　(注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。)