沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤\脉管畸形的国内文献系统评价|脉管瘤和血管瘤一样吗

　　[摘要]目的:对沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤、脉管畸形的疗效和安全性进行客观系统的评价。方法:计算机及人工检索中文文献,将纳入文献报道的患者性别、年龄范围、畸形类型、部位、大小和治疗效果等进行合并,计算各种类型血管瘤、脉管畸形的疗效。结果:纳入的22篇文献20篇为临床回顾性研究,非随机、非对照。沙培林对不同类型血管瘤、脉管畸形的治愈率依次为:海绵状血管瘤57.07%,毛细血管瘤71.43%(鲜红斑痣血管瘤80%),囊状淋巴管瘤76.83%,混合及海绵状淋巴管瘤53.6%。结论:目前资料显示,沙培林瘤内注射治疗血管瘤、脉管畸形有一定疗效;与平阳霉素相比,沙培林治疗淋巴管畸形的疗效更好一些。应根据血管瘤、脉管畸形的最新分类,重新进行前瞻性随机对照研究。
　　[关键词]沙培林;血管瘤;脉管畸形;体表;系统评价
　　[中图分类号]R782 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455(2010)10-1472-04
　　
　　Intralesional injection of Sapylin for hemangiomas and vascular malformations:A systematic review of the Chinese literature
　　WEI Hhai-gang,QIU Ya,CHEN Yu-ting,LI Shu-guang
　　(Departement of Oral and Maxillofacial surgery, Foshan Second People"s Hospital,Foshan 528000,Guangdong,China)
　　
　　Abstract:Objective To assesses the efficacy and safety of intralesional injection of sapylin for Hemangiomas and Vascular Malformations in body surface.MethodsAsystematic review of all relevant clinical trials in Chinese literature was performed using electric and hand searching. The reported sex, age ranges,the type,site,size of the tumors and the treatment results were identified and analyzed with conflation algorithm.Results22 articles included 20 studieswere clinical retrospective trials without random and control. The curative rates of sapylin were57.07% for cavemous hemangioma,71.43% for capillary hemangioma(80.0% for strawberry type),76.83% for cystic lymphangioma,53.6% for mixed and Cavernous lymphangioma, respectively.ConclusionSapylin is effective for hemangiomas and vascular malformations from the present data,and compared with pingyangmycin,sapylin treatment of lymphatic malformation is better.Further randomized prospective controlled trials are needed using the new classification of Waner and Suen (1995) to draw reliable conclusions.
　　Key words:Sapylin;hemangiomas;vascular malformations;body surface;systematic review
　　
　　近年来抗生素类抗肿瘤药物瘤内注射治疗血管瘤、脉管畸形的应用较多,而且疗效也很肯定,常用的药有平阳霉素及沙培林。沙培林是低压冷冻干燥的生物制剂, 由经青霉素G处理过的溶血性链球菌组成,是一种非特异性的免疫增强剂,无毒副作用。其机制是通过刺激脉管内皮细胞产生无菌炎症反应,纤维组织增生,使淋巴管、血管闭塞而达到缩小甚至使囊性瘤体完全消失的效果。沙培林治疗脉管畸形最早由高解春等[1]于1993年报道,自此以后,采用沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤和脉管畸形的临床报道不断增多,多数报道对其疗效予以肯定,并认为是目前简便、有效、安全的治疗方法。由于每位医师选择的病例不尽相同,血管瘤、脉管畸形的类型、大小和部位不一,因而疗效有所差异。为了明确沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤和脉管畸形的确切疗效,本文试用循证医学的方法,对相关文献作一系统评价。
　　
　　1资料和方法
　　1.1 研究对象:国内已发表的有关沙培林瘤内注射治疗体表血管瘤和脉管畸形的临床研究(总结)。
　　1.1.1 纳入标准:单纯瘤体内注射沙培林治疗体表血管瘤和脉管畸形的临床研究(报道),类型不限(随机、非随机,对照、非对照研究);患者先前未接受其他任何治疗。
　　1.1.2 排除标准:①沙培林与其他药物(强的松、强的松龙、地塞米松、鱼肝油酸钠、消痔灵等)或方法(冷冻、核素、激光等)合用;②无随访结果;③内容重复,刊登者。
　　1.2 文献检索策略:计算机检索“中国知网”(1991年1月～2010年4月)中文科技期刊数据库及“万方数据库”(1991年1月～2010年4月)中文科技期刊数据库。于“篇名”项目下输入主题词:血管瘤或血管畸形或静脉畸形或脉管畸形或淋巴管畸形或淋巴管瘤(一级),沙培林(二级))或A群链球菌制剂(二级)。手工检索相关中文杂志(未入网正式中文期刊),补充计算机漏检文献。文献检索只限于中文。
　　1.3 资料提取:文献资料的选择分3步进行,2名作者独立纳入每一个临床试验,通过讨论解决分歧。缺乏的资料尽可能与原作者联系予以补充。
　　1.4 判效指标(outcome measures):参考Ogita等[2-4]制定的方法,应用以下4级的判断标准:①治愈:肿瘤完全消失或仅残留小的硬结;②显效:瘤体缩小50%以上,在美容上获得相当程度的改善;③微效:瘤体缩小,但在50%以下;④无效:瘤体无缩小。
　　1.5 统计学处理:由于纳入文献的质量不高,仅有2篇随机回顾性对照试验,其他均为非随机、非对照的病例回顾性研究,因此无法按循证医学方法进行统计学分析。将患者性别、年龄范围、管瘤类型、部位、大小和治疗效果等进行合并,计算各种类型血管瘤、脉管畸形的疗效。
　　
　　2结果
　　2.1“中国知网”检索结果:一级主题检索“淋巴管瘤”得文献434篇,二级检索“A群链球菌制剂”得4篇文献,2篇重复,二级检索“沙培林”得10篇文献,与“A群链球菌制剂”2篇文献重复,合并共得到10篇文献[1-10];一级主题检索“血管瘤”得文献42 604条;二级检索“沙培林”得13篇文献,排除内含3篇综述,二级检索“A群链球菌制剂”得2篇文献与沙培林检索重复,纳入10篇文献[11-20]。
　　一级主题检索“淋巴管畸形或脉管畸形或血管畸形或静脉畸形”,二级检索“沙培林”,二级检索“A群链球菌制剂”所得文献,与“淋巴管瘤或血管瘤”检索结果重复。共纳入20篇。
　　2.2“万方数据库”检索结果:一级主题检索“血管瘤”得文献5 707条;二级检索“沙培林”得7篇文献,与中国知网检索结果重复;二级检索“A群链球菌制剂”得2篇文献,1篇文献与中国知网检索结果重复,纳入1篇[21]。一级主题检索“淋巴管瘤或淋巴管畸形或脉管畸形或血管畸形或静脉畸形”,二级检索“沙培林”,二级检索“A群链球菌制剂”所得文献,与“中国知网”检索结果重复,故不重复纳入。
　　2.3 手工检索:检索到一篇适合纳入文献[22]。
　　2.4 结果描述:纳入的22篇文献20篇为临床回顾性研究,非随机、非对照。仅有2项回顾性对照研究(沙培林与平阳霉素比较)。
　　2.4.1 患者的一般状况:纳入的22篇文献中,共报道患者1 293例(男632例,女661例),男女之比为1:1.046,以女性略多。 治疗的患者中,最小1天,最大38岁,以婴幼儿居多。
　　2.4.2 血管瘤的特征:海绵状血管瘤396例,毛细血管瘤、草莓状血管瘤及混合性血管瘤322例,囊状淋巴管瘤293例,混合或海绵状淋巴管瘤282例。
　　2.4.3 部位:头面颈部1 021例,四肢躯干272例,其中多发(累及头面部、面颈部2个以上解剖区)140例。
　　2.4.4 大小:最大16.2cm×8.5cm×10.1cm, 最小0.5cm×0.3cm×0.6cm。
　　2.4.5 治疗效果:①部分文献未对不同类型血管瘤的疗效进行分别描述,仅报道各种疗效的总例数。对这些结果进行合并,治愈137例,好转47例,无效21例。注射次数1～12次不等,其中,一次性注药治愈50例,2～3次注药治愈75例,少数经注药7～8次后治愈。②血管瘤类型与疗效的关系见表1。③与平阳霉素疗效比较见表2。
　　从表1可知,沙培林对不同类型血管瘤、脉管畸形的治愈率依次为:海绵状血管瘤57.07%,毛细血管瘤71.43%(鲜红斑痣血管瘤80%),囊状淋巴管瘤76.83%,混合及海绵状淋巴管瘤53.6%,毛细淋巴管瘤84.9%(1篇文献)。
　　由表2可以看出:沙培林在治疗血管瘤(海绵状血管瘤和毛细血管性血管瘤)的疗效与平阳霉素疗效相近,而在治疗淋巴管瘤的疗效则明显优于平阳霉素。
　　
　　2.4.4 不良反应:发生疑似过敏2例;发热693例,多数在37.8～39.5℃;消化道反应(厌食、胃纳差)51例;局部凹陷坏死或局部破溃12例(与药液注入过多过浅有关);无1例出现肝、肾毒性及肺毒性。
　　
　　3讨论
　　血管畸形、淋巴管畸形是常见的先天性脉管畸形,属于错构瘤,具有畸形和肿瘤的双重特性,起源于胚胎期异常血管组织、淋巴组织的先天性良性肿瘤。一般认为,血管瘤存在内皮细胞异常增生,有些可完全自行消退,而血管畸形为毛细血管、小动脉和小静脉异常扩张, 通常在出生时即存在,它的增长速度和生长发育成比例,可长期稳定存在,血管内皮细胞分裂率正常,无血管内皮细胞异常增生,一般不能自行消退。应用沙培林治疗脉管畸形的报道最早见于20世纪90年代初,1993年高解春等[1-2]率先将其用于体表囊性淋巴管瘤的治疗。国外的类似报道则见于1993年[23]。
　　3.1 注射方法:将1 KE(1KE相当于0.1mg的干链球菌+2 700U的青霉素)沙培林(注射用链球菌制剂,山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司,批号:国药准字S19980003)溶于lOml 0.9%Nacl溶液中,配成lKE/10ml浓度。囊状淋巴管瘤尽量抽尽囊液,然后在囊内注入相同容量的沙培林溶液。对于海绵状或混合型淋巴管瘤,在瘤体内3～4处多点穿刺注入药液。草莓状和混合性血管瘤用5号针,从瘤体周边正常皮肤进针,沿水平方向进入血管瘤,向瘤内注射药液至瘤体苍白、肿胀为度。勿在血管瘤表面进针,以免针眼出血、药液渗漏,降低治疗效果。海绵状血管瘤应穿刺瘤体抽出回血后再注射;小面积血管瘤注射到瘤体表面稍变苍白为佳,针孔用消毒棉球按压2～3min,以防药液外溢。
　　血管瘤面积较大或多发者,可采取分次注药治疗,一般先外周后中央,以防治疗期间血管瘤向周围,进一步扩展。直径1.5cm以下的海绵状血管瘤,1次注射即可治愈(10～14天);瘤体较大或多发者,注射3～5次瘤体明显缩小。起效最快于注射后10天,最慢1个月。位于颈部与大血管关系密切或口底、舌体等部位治疗时需要患儿绝对安静,采用静脉全身麻醉,其他在水合氯醛镇静下床旁进行。所有患儿均在证实青霉素皮试阴性后再实施。成人首剂量1～2KE,儿童每次剂量小于1KE,间隔14～21天(视肿胀消退程度)后重复注射,3～5次为一个疗程。注射次数为平均2次(1～4次),随访时间18个月(2～48个月)。治疗效果判断在注射后2个月进行。
　　参考Ogita等[24]制定的方法,应用以下4级的判断标准:①治愈:肿瘤完全消失或仅残留小的硬结;②显效:瘤体缩小50%以上,在美容上获得相当程度的改善;③微效:瘤体缩小,但在50%以下;④无效:瘤体无缩小。
　　3.2 用药后反应:注射治疗后全部病例均有程度不等的局部疼痛、肿胀。用药后30min,局部组织轻度肿胀;12～24h后局部肿胀明显,其程度与个体差异及注射剂量有关。2～3天后,肿胀开始消退,疼痛缓解,以后组织逐渐硬化,皮肤、粘膜色泽变白;2周后色泽渐趋正常;2～3个月后,组织逐渐恢复正常弹性与形态。全部治疗中均无明显过敏反应。注射治疗后均有持续2～4天的发热,体温37.5～39.5℃,多于注射后5～8h出现,12～24h达高峰,后逐渐自行消退;治疗前后给予少量激素(2.5～10mg地塞米松)可以明显减少治疗所引起的高热反应[21]。
　　3.3 注意事项:唇红及浅表的瘤体,一次注射量不能超过2KE,以免引起局部组织坏死。小面积血管瘤应注射到瘤体苍白为佳,瘤体较大的采取多点注射,根据不同部位用手指或橡胶圈压迫15～30min以阻断血流,延长药物在局部停留时间,同时用消毒棉球压迫针孔,防止药液外溢。注射沙培林后1～2天内,局部轻微肿胀和疼痛,无需特殊处理,5天后逐渐消退。对轻、中度发热患者,可不予治疗;但发生高热反应者,应物理降温、肌注或静滴地塞米松5mg。
　　3.4 优缺点:口底、舌体及下颌下区血管瘤,局部注射沙培林、平阳霉素后均无明显肿胀而压迫呼吸道、导致呼吸困难现象,与以往局部注射5%鱼肝油酸钠相比,疼痛和肿胀明显减轻,适用于舌根、口底和腭咽部血管瘤的治疗。有研究结果表明沙培林和平阳霉素两种药物疗效相近,但应用沙培林治疗后瘤体开始消退早,治疗周期相对较短,并无需反复多次注射,对多发的较大血管瘤可多次分别大剂量给药,相对更安全、合理,但受青霉素过敏限制[2]。而平阳霉索由于注射周期长、易导致过敏反应以及角化增生和组织纤维化等不良反应,需慎重用药。注射时加入少量利多卡因可达到无痛,患者易接受。此法可作为术前常规治疗,缩小瘤体,创造手术条件和减少术中出血;也可作为术后辅助治疗,减少或防止复发[3]。可避免手术造成的器官破坏和遗留手术瘢痕。同时也可免除核素及激光治疗后易引起皮肤“白化”或色素沉着。
　　3.5 机制:沙培林是低压冷冻干燥的生物制剂, 由经青霉素G处理过的溶血性链球菌组成,是一种非特异性的免疫增强剂,无毒副作用,在日本主要用于恶性肿瘤的免疫治疗。通过刺激血管淋巴管畸形内皮细胞产生无菌炎症反应,纤维组织增生,使淋巴管闭塞而达到缩小甚至使囊性瘤体完全消失的效果。沙培林可与强的松龙联合应用,因强的松龙有抗炎、抗过敏,对沙培林有协同作用,可提高疗效,并减少发热、皮疹、组织水肿等不良反应,确保用药的安全性及疗效。
　　3.6 建议:为了使今后的研究更具说服性和可比性,建议:①判效指标应统一,国外常用的方法为按瘤体缩减大小分级[25],Ⅰ级:差,瘤体缩小0～25%;II级:中,瘤体缩小26%～50%;III级:好,瘤体缩小51%～75%;Ⅳ级:优,瘤体缩小76%～100%。目前对血管瘤、脉管畸形已经有了明确的新分类,今后应予明确区分,正确命名。②按解剖部位准确描述病变部位,累及2个以上解剖区者,应称为多发。③分析类型与疗效的关系。混合性血管瘤是指不同类型血管瘤的混合,淋巴血管瘤、血管淋巴管瘤系独立病变,不包括在内。④分析大小与疗效的关系。⑤最好进行随机、对照、前瞻性研究。
　　
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　　[收稿日期]2010-08-04 [修回日期]2010-09-26
　　编辑/何志斌