白斑的鉴别诊断【皮肤白斑鉴别诊断的研究进展】

　　皮肤颜色主要由皮肤内黑素的含量、皮肤解剖学差异决定的,黑素是决定皮肤颜色的主要色素，其代谢及表达异常时引起的黑素减退性疾病为常见皮肤病。因此，准确地鉴别黑素减退性疾病对临床诊疗工作有着重要的指导意义，本文系统地回顾了白斑相关性疾病鉴别诊断的最新研究进展,现综述如下。
　　
　　1获得性白斑
　　1.1白癜风：白癜风是具有遗传特质的个体在多种内外因素刺激下，出现免疫、神经、精神、内分泌及代谢等功能紊乱，导致体内黑素相关酶系统抑制，使黑素生成障碍或直接破坏黑素细胞，最终导致的获得性色素脱失性疾病[1]。根据白斑形态、部位、分布范围和治疗反应，分两型即寻常型（局限型、散在型、泛发型、肢端型）和节段型，两期即进展期和稳定期。病理学上，白癜风主要影响表皮的黑素细胞，毛球内黑素细胞也有一定程度的受累，表现为表皮、粘膜内黑素细胞及黑素颗粒的减少或消失。
　　白癜风诊断标准为[2]：①通常在儿童期或青春期发病，表现为大小和形状各异的脱色性白斑，周围颜色正常或有色素增加；②皮损好发部位为面部、颈部、手背和躯干，粘膜及周围皮肤也易受侵犯，如眼、鼻、口、耳、乳头、脐、阴茎、女阴和肛门；亦常见于外伤部位，白斑部位的毛发通常也变白；③排除其他白斑性皮肤病；④在wood灯下白斑区见亮白色荧光。偏振光皮肤镜（dermoscopy polarized-light,DP）做为一种新型无创性观察技术，可以诊断早期不典型白癜风，镜下表现为皮肤黑素减退或消失；毛囊周围黑素残留；毛细血管扩张；早期色素岛形成；皮周黑素加深[3]。此外，研究发现白癜风组的甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体阳性率显著高于正常对照组[4]，检测血清中其水平，可作为某些白癜风患者的一种敏感性指标[5]。
　　1.2 晕痣：又名离心性获得性白斑，以痣性黑素细胞痣周围发生一圈黑素减退性白晕为特征。可能与体液和细胞因子导致白晕部的表皮黑素细胞遭破坏有关，最近的研究表明CD8+T细胞介导的免疫反应不可忽视[6]。组织病理示：中央痣多为细胞痣，痣周围白晕呈白癜风样改变。
　　1.3 白色糠疹：即单纯糠疹,多为儿童颜面表浅性干燥鳞屑性白斑，边缘欠清，表面干燥,以眉间、面颊及下颏部多见。近期病理学研究显示皮损表皮的黑素明显减少，但在皮损和正常皮肤之间的黑素细胞数无明显差异可鉴别其他皮肤白斑[7]；电镜下，黑素细胞退行性变，角质形成细胞数量减少。DP镜下表现为皮损边缘不明显的淡白或淡红色斑，表面覆少量细小灰白色糠状鳞屑[3]。
　　1.4 特发性点状色素减少症:即特发性点状白斑，好发于躯干和四肢，瓷白色白斑，直径不超过1cm。近年来研究发现此病病理以角化过度为主要表现，可伴有表皮萎缩和表皮突扁平[8]。此病以边缘清楚、不继续扩大的白斑区别于白癜风、花斑癣及继发性白斑。有人认为本病和老年性白斑是同一疾病， 研究表明[9]老年性白斑在40～60岁患病率无显著变化，进入60岁后，老年性白斑显著增加，可能是随着年龄增大，皮肤中多巴阳性黑素细胞数目明显减少所致。白斑DP检查呈淡白或纯白色圆形或卵圆形稍凹陷皮损，发生于中老年人的胸、背和四肢[3]。
　　1.5 粘膜白斑（外阴白斑、男性生殖器粘膜白斑、肛门粘膜白斑）:外阴白斑即外阴营养不良，指女性外阴皮肤粘膜变性和黑素改变的慢性疾病，以外阴瘙痒、黑素脱失为主要临床特征，常伴皮疹。与局部刺激、神经血管营养失调、代谢紊乱等局部因素以及感染、自身免疫、性激素、遗传、氧化与抗氧化等因素有关[10]。该白斑黑素细胞数量正常，表面粗糙，有过度角化，触之韧硬感可区别于阴部白癜风。男性生殖器白斑多见于包皮内侧、冠状沟、龟头部位，边界不清、形状不规则白斑。肛门粘膜白斑常伴瘙痒。
　　1.6 硬萎:硬化性萎缩性苔藓是一种慢性炎症性皮肤病。以中老年女性多见，其病因及发病机制不明，目前认为与血清游离睾酮水平升高及博疏螺旋体感染有关[11]。此病常发生于大阴唇内外及肛周，仅20%的患者出现阴部以外的皮损，多见于躯干上部和上臂[12]。发生于阴部的皮损常为境界清楚的白色斑片，周围有水肿性红斑，皮肤发硬、发亮，剧烈瘙痒。阴部以外的皮损大多是非对称性的呈粉红色、象牙白色，融合性的斑疹或斑片，边界清楚。后期斑片上出现羊皮纸样萎缩。此病病理改变有特异性，表现为淋巴细胞浸润，毛囊角栓，棘层萎缩，基底细胞液化变性，真皮浅层呈纯一化改变。
　　
　　2先天、遗传及发育因素导致的白斑
　　2.1无色素痣（nevus depigmententosus,ND）:即脱色素痣，是一种少见、稳定、局限、先天性黑素减退性疾病，分为孤立型、节段型和系统型。临床上对于其的诊断一直沿用Coupet提出的诊断标准[13]：①白斑出生时或出生后不久发生；②白斑分布终生不变；③皮损部位无组织学改变和感觉变化；④白斑边缘无黑素沉着。
　　近期研究表明组织病理为皮损区表皮黑素明显减少，Fontana-Masson染色黑素含量明显下降，但皮损区黑素细胞计数与正常皮肤没有显著差异[14]。此外，电镜检查显示黑素细胞变性，角质形成细胞中黑素小体明显减少。ND在Wood灯下是黄白色，没有荧光。DP下白斑边界不清，无色素加深，个别呈锯齿状，有时可见白毛[3]。
　　2.2 贫血痣：是先天性局限性血管发育缺陷[15]，患区血管结构正常但功能异常，对儿茶酚胺敏感性增强而处于收缩状态，从而皮肤呈淡白色，一般单侧分布或局限某一部位。由于白癜风皮损区血管功能正常，经摩擦或拍打后会引起局部充血，皮损发红，而贫血痣摩擦后不能引起充血反应。同时，由于贫血痣皮损区皮肤黑素是正常的，因此，皮损周围正常皮肤经玻片压迫失血后与皮损呈相同色泽，从而使皮损消失。DP呈单个或多发大小不一苍白色斑，圆形、卵圆形或不规则线性，边界不规则但清晰，可有群集的小斑疹[3]。
　　2.3 斑驳病：一种少见的常染色体显性遗传病，致病基因为KIT突变和SLUG（也称SNAI2）基因缺失[16]，最新研究表明本病与过氧化氢介导的氧化应激有关[17]。临床特点是额中线三角形或菱形白斑，常合并白发，称为白色额发，胸腹及四肢中段对称性分布黑素脱失性白斑，中间夹杂黑素斑片，皮损稳定，边界无色素加深。通过对白斑区和黑素斑驳区的共聚焦激光扫描显微镜观察[18]，发现前者无黑素细胞分布，后者在基底层、真皮乳头上部和周围可以清晰看到呈圆形或者椭圆形的黑素细胞，数量正常或减少，细胞体积较正常皮肤似有减少，亮度略低。
　　2.4 进行性对称性色素异常:即特发性点滴状黑素减少症，常染色体显性遗传病，张学军等[19]利用全基因组扫描首先将本病定位在1号染色体长臂1q11～1q21区域内，此后，多项研究表明此病与ADAR1、DSRAD等基因突变有关[20-21]。临床特点为四肢伸侧尤其是手足背斑片状对称白斑。普通病理在黑素沉着部位的基底细胞处见黑素细胞数量增加，而黑素减退处黑素细胞数目减少。
　　2.5 无色素性色素失禁症：即伊藤色素减少症，为常染色体显性遗传，先天性神经皮肤病，出生时白斑存在，常伴有智力发育障碍和癫痫[22]。本病单侧（偶尔双侧）形态奇异的白斑，无自觉症状，或伴有其他系统疾病，且出生后不久发病，不伴有脉络膜黑素消失，可区别于白癜风和白化病。病理表现为基底细胞层内黑素颗粒减少，部分完全缺如。
　　2.6 白化病：是一组与黑素生物合成有关的遗传性疾病，可分为眼-皮肤白化病，眼白化病，Hermansky-pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Usher和Griscelli 综合征[23]。主要是由于酪氨酸酶缺乏或不足，不能将蛋白质代谢中介产物“多巴”转化为黑素。该病白斑广泛波及全身皮肤，毛发白色或淡黄色，眼部缺乏黑素畏光。然而，亦有报道虹膜色素沉着加深的类型[24]。病理发现基层透明细胞银染无黑素细胞。
　　2.7 苯丙酮尿症：常染色体隐性遗传代谢疾病，因苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍。极少数是由四氢生物蝶呤缺乏所致。新生儿期患儿无任何临床表现，3个月后，可出现智能发育迟缓，头发、皮肤颜色淡，尿液、汗液有鼠尿臭味，伴精神行为异常。结合尿中苯丙酮酸水平可以确诊。
　　3 病原体引起的白斑
　　3.1花斑癣：俗称汗斑，由糠秕马拉色菌引起的一种皮肤浅角质层的慢性真菌病[25]，与多基因遗传因素相关[26]。成人胸、背、腋下、上臂等部位出现黑素减退斑或黄褐色斑片，表面有糠秕样鳞屑，消退后遗留白斑。儿童则为边缘清楚的白色斑点，表面覆极细鳞屑，前额、面颊多见。
　　近期研究发现，马拉色菌通过与角质形成细胞互相作用，影响黑素合成。病原学诊断受取材方法影响，无明显角化皮损时，用透明胶布粘贴法；有明显角化，用锉刀刮取法取材，可提高直接镜检的阳性率和准确率[27]。DP下皮损边缘清楚，表面覆盖灰尘样或糠秕样鳞屑，由于新老损害所致，在皮沟与皮脊上突现黑白相间的黑素减退斑[3]。在感染活动期,Wood灯下可见黄白色或铜橙色荧光。
　　3.2 结核样型麻风：典型皮损为红色斑块，边缘清楚，有时可隆起，表面粗糙干燥，上覆鳞屑，毳毛脱落。皮肤知觉减退性白斑是该病重要症状之一[28]，白斑边缘较清楚，表面可出现稀薄鳞屑，白斑处少汗或无汗。病理表现为结核样浸润，晚期有朗格汉斯巨细胞，但不形成干酪样坏死。
　　3.3 梅毒白斑、假梅毒性白斑：II期梅毒多以玫瑰疹、毛囊疹、丘疹鳞屑、脓疱疹、肛周及外生殖器扁平湿疣、口腔粘膜损害为表现，但亦可出现以多形性红斑、皮肤白斑为首发症状的患者[29]，主要出现于颏颈部，常与斑疹性梅毒疹同时出现。梅毒白斑可出现类似“白癜风”样改变，白斑可增大，互相融合，但边缘欠清，形态不规则。梅毒血清反应阳性。
　　假梅毒性白斑，皮损为淡白色斑疹，圆形或卵圆形，境界欠清，表面光滑，无炎症现象，可互相融合。与梅毒白斑不同，腰、背、腹、胸、臂为其好发部位。病理表现为表皮下区域性黑素细胞减少，某些表皮细胞轻度空泡变性。
　　
　　4继发性白斑
　　4.1 炎症后色素减退：很多炎症性皮肤病，如扁平苔藓的白色Wickham纹、红斑狼疮、银屑病、玫瑰糠疹、湿疹、神经性皮炎、烧伤后瘢痕、带状疱疹和药疹等炎症后，出现继发性黑素减退，多为暂时的，不需治疗，可自行恢复。近年来，Xiang等[22]利用激光共焦扫描显微镜研究发现噬黑素细胞在炎症后黑素减退中存在，而不存在于白癜风和无色素痣中。同时，黑素和表皮乳头环在活动期白癜风出现与邻近正常皮肤不同的改变，而在稳定期白癜风、无色素痣和炎症后色素减退中无变化[30]。
　　4.2 职业性白斑：近年研究提示，苯酚、邻苯二酚及其衍生物对苯二酚、对叔丁基邻苯二酚、对叔丁基酚和对叔戊基酚等[31]通过直接接触部位的表皮，或部分通过呼吸道和消化道摄入，破坏性地作用于黑素细胞，产生白斑。主要有化学物质毒性学说、氧化应激学说、细胞凋亡学说及接触性皮肤炎后的白斑学说，发生的部位及特性与所接触的化学物质及其剂量、方式、个体体质等因素有关。电镜下可看到“寻常透清细胞”，斑贴试验和人体皮肤重复涂抹试验阳性。
　　4.3 继发于内分泌病的黑素沉着减退:内分泌疾病中由于缺乏黑素细胞刺激激素，垂体机能减退症可产生白斑。
　　
　　5以白斑为表现的综合征
　　5.1 Marshll-White综合征（Bier贫血斑）、血管性点状色斑:皮损表现为苍白色斑点，周围绕以弥漫性红色斑点或发绀，多发于四肢末端、手掌和足背，若患肢下垂一段时间，白斑更加显著，患肢抬高白斑可消失，不受温度影响，冬夏无明显差异，而皮肤血管性点状色斑在低温下表现明显[32]。血管性点状色斑表现为四肢末端红斑、白斑交错混杂的大理石样外观，女性多见，静脉压增高可加重临床症状，发病与寒冷直接引起小血管平滑肌收缩有关。
　　5.2 Tietz综合征:出生时全身皮肤出现白斑类似于白化病表现，另有完全聋哑症状，眉毛发育不良。近期的研究表明与小眼畸形相关转录因子发生变异有关[33]。
　　5.3 Ziprkowski-Margolis综合征:先天聋哑，异色虹膜，X隐形遗传，在先天黑素减少的皮肤上发生黑素沉着过度斑疹，头发及色素斑上毛发白色。
　　5.4 Alezzandrini综合征:一侧视网膜变性导致视力障碍，数月或数年后同侧面部发生白癜风和眉毛、睫毛变白，部分患者听觉异常[34]。
　　5.5 Waardenburg综合征:常染色体显性遗传病。额部白发，单侧或双侧先天性耳聋，虹膜异色，瞳距增宽，眼球活动受限或眼球震颤，鼻根部增宽等先天性异常表现[35]。
　　5.6 Vogt-koyanagi综合征:眼色素层炎为双侧，可出现脱发、毛发发白、对称性白癜风等症状。
　　
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　　[收稿日期]2010-11-29[修回日期]2011-02-10
　　编辑/李阳利