[哮喘治疗药物进展]过敏性哮喘能根治吗

　　[摘要] 尽管哮喘治疗已取得了大的进步,但距哮喘指南规定的目标还相差很远。故本文拟对近几年来治疗哮喘的药物,如吸入型长效β2-受体激动剂,吸入型糖皮质激素,茶碱类,白三烯调节剂,抗胆碱药,免疫治疗剂等进行综述,以使哮喘患者得到更好的治疗。
　　[关键词] 哮喘;治疗;药物;进展
　　[中图分类号] R562.2+5 [文章标识码]A[文章编号]
　　
　　支气管哮喘(简称哮喘)是一种由嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症。这种炎症与气道高反应性相关,引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,伴有广泛多变的可逆性气流受限,多数患者可自行或经治疗缓解。不正确的治疗可致哮喘反复发作,费用也很高。合理治疗至关重要。现对哮喘的治疗药物综述如下。
　　1糖皮质激素
　　糖皮质激素是目前控制哮喘发作最有效的药物,其主要机制抑制炎细胞的迁移和活化;增强气道平滑肌β2-受体的反应性;抑制炎症介质的释放;抑制细胞因子的生成;减少微血管渗漏等。可吸入、口服及静脉给药。吸入型糖皮质激素(ICS)是目前推荐长期治疗哮喘的最常用药,其局部抗炎作用强,全身不良反应少。目前国内市场主要品种有倍氯米松、布地奈德,氟替卡松和莫米松,后二者生物活性更强,作用更持久。其中倍氯米松的不良反应最明显。为减少吸入大剂量糖皮质激素的不良反应,可与长效β2-受体激动剂、控释茶碱、白三烯受体拮抗剂联用。口服治疗一般选用半衰期较短的激素,如泼尼松、泼尼松龙(30 mg/d)等。重度或严重哮喘发作时应及早静脉给予大剂量琥珀氢化可的松(400-1000mg/d)或甲基强的松龙(80～160 mg/d),病情缓解3～5 d内减量或改用吸入剂型[1] 。
　　2β2-受体激动剂
　　β2-受体激动剂是目前广泛使用的支气管扩张剂,其气雾剂广泛用于治疗哮喘急性发作。它主要通过通过激动呼吸道β2-肾上腺素受体,激活腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)含量增加,游离钙离子减少,从而松弛支气管平滑肌;另外也能增强黏液-纤毛运输功能促进排痰;降低肺血管阻力,增加心输出量。β2-受体激动剂可口服或吸入给药。首选吸入给药,因药物在呼吸道局部形成较高的浓度且作用迅速,所用剂量较小,全身不良反应少。吸入型β2-受体激动剂根据药物持续时间可分为短效和长效两大类。长效β2-受体激动剂不具有抗炎作用,因此,应和吸入型糖皮质激素一起合用。短效β2-受体激动剂常用的有沙丁胺醇、特布他林和非诺特罗,主要为吸人治疗,平喘作用快,通常数分钟起效,疗效可维持约4-6 h,是缓解哮喘急性症状的首选药,也可作为运动性哮喘的预防用药。短效β2-受体激动剂长期使用会造成β2-受体功能下调,不应作为控制用药长期规则使用。尽管其吸入型副作用小,但剂量大或口服后,部分病人可有心悸、肌震颤、痛性肌肌痉挛和低血钾等不良反应。长效β2-受体激动剂常用的有沙美特罗,福莫特罗和丙卡特罗,疗效可维持约10-12 h。沙美特罗和福莫特罗只有吸入型,起效不很迅速但作用持久,舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上,适用于哮喘,尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘的预防和反复发作性哮喘的防治。因其起效迅速,还可按需用于哮喘急性发作的治疗。目前推荐联合维持剂量吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)和长效β2-受体激动剂(long-actingβ2-agonist,LABA)治疗哮喘[2],具有协同抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)吸入加倍剂量的糖皮质激素的疗效,减少较大剂量糖皮质激素导致的不良反应,可用于中、重度哮喘的长期治疗。长效β2-受体激动剂的副作用为心血管刺激作用、肌震颤、低血钾,吸入型较口服型的副作用更小。
　　3茶碱类药物
　　茶碱是一种具有扩张支气管、增强呼吸肌收缩和气道纤毛清除功能、调节免疫和抗炎作用的支气管舒张剂,在全球哮喘倡议(Global Initiative for Asthma,GINA)里,因它可引起严重的副作用如抽搐和心律失常,故茶碱在快速缓解药中属二线用药,但其主要的副作用是恶心、呕吐。口服茶碱可减轻哮喘发作,减少发作频率,疗效不如吸入型糖皮质激素。有证据表明,当茶碱与吸入型糖皮质激素合用时,即使5-10毫克/L血浆浓度的茶碱对中、重度持续性哮喘仍有效。静脉给药主要用于重、危症哮喘。茶碱的治疗指数较窄,使用中要求进行剂量调节,最好监测血药浓度,其安全有效浓度为6-15微克/ml。多索茶碱是一种甲基磺嘌呤的衍生物,与氨茶碱相比,有较强的抗炎、平喘、和镇咳作用,不良反应少。
　　4白三烯调节剂
　　白三烯调节剂(LTRA)能选择性地抑制气道平滑肌中自三烯多肽的活性,有效预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润、气道平滑肌的收缩和支气管粘液高分泌,抑制气道高反应性.具有抗炎和舒张支气管平滑肌的作用。对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原引起的支气管痉挛均有抑制作用,也能抑制由阿司匹林诱发的哮喘。白三烯调节剂包括孟鲁司特和扎鲁司特,口服后1～2 小时内可改善肺功能,适用于轻、中度哮喘患者的控制治疗及哮喘的预防和缓解期治疗,与吸入型糖皮质激素联用有叠加作用 ,另外还对运动性哮喘、阿司匹林哮喘和过敏性鼻炎有良好的预防作用。口服安全,不良反应较轻,主要是胃肠道症状.
　　5 色苷酸类
　　色苷酸类药物有色苷酸钠和奈多罗米钠,可抑制肥大细胞脱颗粒并降低气道高反应性。抗炎作用弱,无支气管扩张作用。对缓解期成人哮喘的治疗作用有限。色苷酸钠在哮喘维持治疗时的疗效尚未获得证实[3]。
　　6抗胆碱药
　　此类药物如异丙托溴铵有舒张支气管和减少粘液分泌的作用,比β2-受体激动剂作用弱,但不良反应少,不易产生耐药性,二者联合吸入治疗,可提高疗效。新药噻托溴铵对M1及M2受体的选择性更强,作用持久(可达24小时),不良反应更少。
　　7抗组胺药
　　酮替芬和新一代组胺H1受体阻断剂如氯雷他定、阿司咪唑、曲尼斯特等抗组胺药对过敏反应具有一定的抑制作用,对轻度哮喘和季节性哮喘有一定效果,可与β2-受体激动剂联用。常见的不良反应是嗜睡和乏力。
　　8免疫抑制剂
　　免疫抑制药对哮喘有一定的治疗作用,适用于激素依赖性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤(MTX)和环孢菌素(cyclosporine)等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。有人用小剂量MTX治疗激素依赖性哮喘患者,每周口服或胃肠外给药10～15mg,症状控制后,逐渐减少激素用量,至最小维持量或停用,然后渐减少MTX量。用药过程中应注意肝毒性和白细胞减少。为消除MTX的抗叶酸副作用,可加用叶酸治疗。环孢菌素初始量5mg/kg,分2次口服,应用12周后显示PEF或FEV1增加,发作次数减少,皮质激素用量减少[4]。
　　9免疫治疗剂
　　抗IgE抗体:如Omalizumab是一种人工重组IgE单克隆抗体,价格昂贵。主要用于IgE水平高且吸入型糖皮质激素难以控制的中至重度过敏性哮喘患者。本品能降低游离IgE水平,减少吸入型糖皮质激素的用量,减少哮喘加重,减轻症状,减少缓解期治疗。在给药2 h内少见过敏和过敏样反应,但血清游离IgE浓度长期降低是否会引起不良后果如增加恶性肿瘤的发生率,尚不清楚[5]。
　　抗白介素一5抗体:是由Th2 型细胞分泌的细胞因子。供人体使用的抗白介素-5抗体SC55700正进入临床研究。
　　基因治疗:是应用DNA重组技术,设法修复或调节细胞中的缺陷基因,使细胞恢复正常功能。纠正哮喘基因的药物有DNA疫苗、抗哮喘基因药物等。
　　10卡介苗
　　卡介苗是一种牛型分支杆菌减毒菌株,是很强的Th1型反应刺激剂。可抑制变应原的反应过程。对预防和治疗哮喘具有一定的辅助作用。临床研究表明,人类新生儿通过免疫能够促进其免疫系统向Th1方向发展[6]。出生时接种卡介苗与出生2月和4月后接种卡介苗能产生相同程度的Th1型反应,作用至少可以维持1年以上,这表明出生接种卡介苗能够活化记忆性T细胞。
　　11支气管热成型(Bronchial Thermop lasty)治疗
　　支气管热成型疗法(BT)就是应用通过射频消融技术将支气管镜导入控温的探头,通过加温减少气道平滑肌的量以改善哮喘的症状的一种新兴治疗技术。Miller等在一项前瞻性研究中首次将BT用于哮喘患者,结果显示接受治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好,无临床不良反应[7] 。Lavio2lette等的研究表明对于中重度持续性哮喘患者,BT的介入治疗比单纯应用吸入皮质激素联合长效β2 受体激动剂能够达到更好的哮喘控制,而在停用长效β2 受体激动剂、单独吸入皮质激素后,仍能维持哮喘的控制[8]。近几年这种治疗技术快速发展,这种技术的引入,将有可能打破哮喘治疗中传统的单独用药物控制的局面。
　　12其他治疗
　　史相铭等应用多巴胺、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘,总有效率100%。其机制是哮喘发作时,气道平滑肌细胞内Ca2+流量通过各种途径增加,阻止Ca2+内流,有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2+为天然的钙通道抑制剂,可代替Ca2+或竞争Ca2+载体系统,从而阻止Ca2+内流,使平滑肌兴奋――收缩偶联脱偶联,起到松弛平滑肌的作用。赵佳南[9]等在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠(FDP)5～10mg,每日2次静滴,连续5～7d,有效率100%,明显优于对照组(P